Optimale Methode gesucht |
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20.01.2012 15:01 Uhr |
Von Claudia Borchard-Tuch / Niemand würde sich ohne Betäubung den Blinddarm herausnehmen lassen. Darum suchen Mediziner seit jeher nach Substanzen, die den Patienten den Schmerz und bei Operationen das Bewusstsein nehmen. Die Entwicklung hoch wirksamer und gleichzeitig nebenwirkungsarmer Substanzen führte über viele Stationen, unter anderem über Alkohol, Lachgas, Ether und Chloroform.
Alle heute eingesetzten Anästhetika sind das Ergebnis jahrzehntelanger Erfahrung. Im Labor wird meist an Kaulquappen getestet, ob sich eine Substanz oder die Kombination mehrerer Stoffe für die Vollnarkose eignen. Ein Allgemeinanästhetikum soll:
Die Arbeit des Anästhesisten beginnt allerdings nicht erst im Operationssaal. Um das Risiko der Narkose möglichst gering zu halten, befragt der Anästhesist den Patienten vorab ausführlich, ob Vorerkrankungen bestehen, der Patient raucht oder ob er regelmäßig Arzneimittel einnimmt.
Ganz wichtig ist ihm die Information, ob der Patient schon einmal narkotisiert wurde und wie er diese vertragen hat. Berichtet der Patient über starken Brechreiz im Anschluss an eine Narkose, versucht der Anästhesist diese Nebenwirkung bei der neuen Narkose zu verhindern. Häufig verordnet der Arzt Medikamente zur Vorbereitung (Prämedikation), meist ein Arzneimittel aus der Gruppe der Benzodiazepine. Diese sollen bewirken, dass der Patient in der Nacht vor dem Eingriff ruhig schläft (Sedativa und Hypnotika), keine Angst vor der Operation (Tranquilizer) und keine Schmerzen hat (Opioid-Analgetika). Ferner sollen Antiemetika, Corticoide und Antihistaminika möglichen Brechreiz unterdrücken. Diese Arzneistoffe erhält der Patient allerdings meist erst gegen Ende der Narkose.
Da während der Narkose Atmung und Kreislauf des Patienten gedämpft sind, muss der Anästhesist alle Parameter ihrer Funktion gut überwachen und den Patienten künstlich beatmen. Auch wenn die Rate der Komplikationen ständig zurückgegangen ist, bleibt bei jeder Vollnarkose ein Restrisiko: Einer von 10 000 Patienten stirbt während oder nach einer Operation. Immer ausgefeiltere Systeme und eine bessere Notfallausrüstung ermöglichen die sofortige Reaktion bei einem Zwischenfall, um das Problem schnell in den Griff zu bekommen.
Dennoch kommt es vor, dass eine Narkose bleibende Schäden hinterlässt, die von Atem- und Kreislaufproblemen, Nieren- und Leberschäden bis hin zu Krampfanfällen, Gedächtnis- und anderen geistigen Störungen reichen. Im Vergleich dazu sind Nebenwirkungen wie Übelkeit, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen oder Schleimhautreizungen lediglich unangenehm.
Dass auch moderne Anästhetika der Weiterentwicklung bedürfen, zeigt die Tatsache, dass etwa ein bis zwei Patienten von 1000 nach einer Operation unter Vollnarkose berichten, sie seien während des Eingriffs kurze Zeit bei Bewusstsein gewesen, hätten dabei jedoch weder Schmerzen noch Angst empfunden.
Maske oder Schlauch
Jede Vollnarkose beginnt in der Regel mit der Gabe eines Injektionsanästhetikums. Währenddessen atmet der Patient höhere Konzentrationen Sauerstoff ein und aus. Kurze Zeit, nachdem der Patient eingeschlafen ist, erhält er ein Gemisch aus Sauerstoff und Inhalationsanästhetikum. Zusätzlich können Analgetika und muskelrelaxierende Substanzen gegeben werden. Bei kurzen Eingriffen kann das Inhalationsanästhetikum über eine Maske zugeführt werden. Dauert der Eingriff länger oder ist der Patient nicht nüchtern, erhält er das Inhalationsanästhetikum über einen Schlauch, der in die Luftröhre geschoben wird (Intubationsnarkose). Wie sich das Gasgemisch im Körper verteilt, erfolgt nach physikalischen Gesetzen, das heißt aufgrund von Konzentrationsunterschieden.
Der Anästhesist steuert die Dauer der Narkose über die Konzentration dieses Gemisches. Während der Einleitungsphase ist die Konzentration des Narkotikums im eingeatmeten Inhalationsgemisch höher als im Gewebe, beispielsweise im Gehirn. Daher strömt das Narkotikum von der Lunge zu Orten geringerer Konzentration. In der Unterhaltungsphase herrscht überall gleicher Partialdruck. Erst in der Abklingphase liegt der Partialdruck im Gehirn höher als in der Einatmungsluft. Dann strömt das Narkotikum über das Inhalationsgemisch wieder aus dem Körper hinaus.
Viel Fett, viel Narkosemittel
In der Praxis gestaltet sich dieser Prozess etwas schwieriger als in der Theorie, denn die Geschwindigkeit, mit der sich die einzelnen Phasen einstellen, ist auch abhängig von der Funktionsfähigkeit der Lungen und des Herzens sowie von der Menge des Fettgewebes. Bei Patienten mit schlechter Lungen- und Herzfunktion dauern Einleitungs- und Abklingphase länger. Da Narkotika lipophil sind, reichern sie sich nicht nur im Gehirn, sondern auch im gesamten Fettgewebe des Körpers an. Hier gilt folgende Beziehung: Je größer die Menge an Fettgewebe ist, desto mehr Narkosemittel muss der Anästhesist zuführen und desto länger werden Einleitungs- und Abklingphase.
Seit langem ist bekannt, dass ein Inhalationsnarkotikum schneller an- und abflutet, je besser es sich im Blut löst. Gase wie Lachgas lösen sich schlecht im Blut, und für eine Narkose sind ho-he Konzentrationen in der Atemluft notwendig (siehe auch Tabelle 1).
| Substanzgruppe | Internationaler Freiname | Handelsname (Beispiele) | Unerwünschte Arzneimittelwirkungen |
|---|---|---|---|
| Ether | Enfluran Isofluran Desfluran Sevofluran | Ethrane® Forene® Suprane® Sevorane® | atemdepressiv, mindert die Schlagkraft des Herzens (negativ inotrop) |
| halogenierte Kohlenwasserstoffverbindungen | Halothan | Fluothane® | atemdepressiv (aber Bronchien erweiternd), negativ inotrop, Leberschäden |
| Gase | Stickoxydul (Lachgas) Xenon | Gefahr des Sauerstoffmangels bei Narkoseende |
Im Unterschied zur Mitte des letzten Jahrhunderts erhalten Patienten heute kaum noch Lachgas-Sauerstoff-Gemische, denn die Gefahr des Sauerstoffmangels gegen Ende der Narkose ist groß: Beendet der Arzt die Lachgaszufuhr, verläuft die Elimination geradezu sturzflutartig, sodass auch die Konzentration der übrigen Gase in der Lunge zu schnell abnimmt.
Husten oder Erbrechen
Auch bei Flüssigkeiten, deren Dampf der Patient einatmet, beispielsweise bei Ether, wird die Narkose meist mit hohen Konzentrationen eingeleitet (»Überflutung«). Hierdurch erreicht der Arzt relativ schnell die gewünschte Narkosetiefe. Der Nachteil dieser Methode: Es ist nicht möglich, die Abklingphase der dampfförmigen Narkosemittel zu verkürzen, sodass dem Patienten meist unangenehme Nebenwirkungen wie Husten, Erbrechen oder Erregung zu schaffen machen.
Alle intravenös applizierbaren Narkosemittel wirken sofort, sind aber schlecht steuerbar (siehe auch Tabelle 2). Ist das Pharmakon einmal injiziert, kann der Anästhesist dessen Wirkung kaum noch beeinflussen.
| Substanzgruppe | Internationaler Freiname | Handelsname (Beispiele) | Unerwünschte Arzneimittelwirkungen |
|---|---|---|---|
| Phenol-Derivate | Propofol | Disoprivan® | Blutdruckabfall, Atemstillstand (Apnoe) |
| Imidazol-5- carbonsäure- Ester | Etomidat | Hypnomidate® | Abnahme der Aldosteron- und Cortisolsynthese in der NNR, venöse Thrombosen |
| Barbiturate | Thiopental Methohexital | Trapanal® Brevimytal® | atemdepressiv, negativ inotrop |
| 4-Hydroxybuttersäure | 4-Hydroxybutansäure | Somsanit® | kurze Zuckungen einzelner Muskeln (Myoklonien) |
| Cyclohexanon-Derivate | Ketamin | Ketanest® | unangenehme Träume oder Halluzinationen |
| Opioide | Fentanyl Alfentanil Sufentanil Remifentanil | Fentanyl Janssen® Rapifen® Sufenta® Ultiva® | atemdepressiv, Bradykardie (Herzfrequenz unter 60/min), Übelkeit, Erbrechen |
| Benzodiazepine* | Diazepam Midazolam Flunitrazepam | Valium® Dormicum® Rohypnol® | Übelkeit, Herzklopfen |
*Bei Überdosierung eines Benzodiazepins kann Flumazenil (Anexate®) gegeben werden, das die Wirkungen des Benzodiazepins aufhebt (kompetitiver Antagonismus).
Wie die Narkose verläuft, wird größtenteils von den pharmakokinetischen Parametern der Substanz bestimmt, also davon, wie schnell sie sich im Gewebe verteilt und mit welcher Geschwindigkeit sie metabolisiert und ausgeschieden wird. Außerdem besteht bei mehrmaliger Applikation die Gefahr der Kumulation, da die Metabolierung und Ausscheidung der lipophilen Anästhetika relativ langsam erfolgt.
Ein Blick zurück
Die Entwicklung neuer nebenwirkungsarmer Substanzen setzt genaue Kenntnisse über die Wirkmechanismen von Anästhetika voraus. Einen wichtigen Schritt verdankt die Forschung zwei Pharmakologen: Bereits um 1900 hatten der Engländer Charles Ernest Overton und der Deutsche Hans Horst Meyer beobachtet, dass die Wirksamkeit von Anästhetika mit deren Lipo- philie steigt. Die beiden Wissenschaftler gingen davon aus, dass sich lipophile Anästhetika in die Phospholipid-Doppelschicht der Nervenzellmembranen einlagerten. Dies führe dazu, dass die Membran sich ausdehnt und die eingelagerten Ionenkanäle sich verengen, so ihre Theorie.
Während Inhalationsanästhetika über die Lunge zugeführt werden, erhalten die Patienten Injektionsanästhetika intravenös. Die meisten Substanzen zur Inhalation besitzen sehr gute hypnotische, dafür geringe analgetische sowie in unterschiedlichem Maß muskelrelaxierende Eigenschaften. Außerdem fluten sie rasch an und ab. Ihr Vorteil ist daher, dass sich ihre Wirkung gut steuern lässt.
Im Unterschied dazu müssen Injektionsanästhetika immer kombiniert werden, denn jede Substanz trägt mir ihrer Einzelwirkung zum Gesamtkonzept »Narkose« bei. Alle Injektionsnarkotika wirken zwar sofort, ihre Wirkung lässt sich jedoch erheblich schlechter steuern. Daher eignen sich Injektionsanästhetika vor allem zur Narkoseeinleitung, Inhalationsanästhetika zu deren Aufrechterhaltung.
Die Wirkung von Anästhetika im Zentralnervensystem lässt sich jedoch mit dieser »Lipidtheorie« alleine nicht erklären. Seit die Biophysiker Nicholas P. Franks und Williams R. Lieb im Jahr 1984 entdeckten, dass Anästhetika bei Glühwürmchen an das Protein Luciferase binden und so deren Leuchtfähigkeit hemmen, begannen immer mehr Forscher, nach weiteren Zielproteinen für Anästhetika zu suchen.
Gelingt es, dass ein Anästhetikum an das passende Zielprotein (»Rezeptor«) in der Membran von Nervenzellen bindet, wird ein Ionenkanal geöffnet oder geschlossen. Hierdurch ist es möglich, den Durchfluss von Ionen wie Natrium, Kalium oder Calcium durch die Membran der Nervenzelle zu steuern, sodass die Zelle erregt oder gedämpft wird.
Der Wirkung auf der Spur
Im Gegensatz zu früher können Mediziner heute die Wirkweise der Anästhetika mit unterschiedlichen bildgebenden Verfahren sichtbar machen. So zeigt beispielsweise die Hirntomographie, welche Hirngebiete und neuronalen Schaltkreise für die einzelnen Aspekte einer Narkose von Bedeutung sind. Bewegungslos wird ein Patient beispielsweise, weil der Arzneistoff das Rückenmark ausschaltet. Sein Erinnerungsvermögen verliert er, weil Vorgänge im Hippocampus beeinflusst werden. Anhaltende Gedächtnisstörungen, die manchmal nach einer Narkose vorkommen, könnten Nachwirkungen hiervon sein.
Hingegen ist noch immer nicht eindeutig geklärt, welche Bereiche für den Verlust des Bewusstseins von Bedeutung sind. Zahlreiche Wissenschaftler gehen von einer »kognitiven Entkopplung« aus: Während bei normalen Denkvorgängen mehrere Hirnregionen zusammenarbeiten, sollen diese Verbindungen bei einer Vollnarkose unterbrochen sein.
Aktuelle Forschung
Ein wichtiges Zielprotein von Anästhetika ist der Rezeptor der Gamma-Aminobuttersäure (GABA), der für die Narkose entscheidend sein soll. Bindet ein GABA-Molekül oder ein Anästhetikum an diesen Rezeptor, strömen durch einen Kanal Chloridionen in die Zelle ein. So entsteht ein negatives elektrisches Potenzial, das die Zelle daran hindert, einen erregenden Impuls zu erzeugen oder weiterzuleiten.
Doch ganz so einfach, wie die Theorie vermuten lässt, ist die Entwickung neuer Narkotika nicht. Ein Hauptziel der Anästhetika ist der GABA-Rezeptor vom Subtyp A, auch GABA-A-Rezeptor genannt. Da die meisten Nervenzellen GABA-A-Rezeptoren besitzen, blieb lange ungeklärt, warum Anästhetika lediglich bestimmte Hirnareale beeinflussen. Erst im letzten Jahrzehnt entdeckten Forscher, dass jeder Subtyp wiederum aus verschiedenen Untereinheiten besteht. Ein GABA-A-Rezeptor ist ein Proteinkomplex aus fünf Untereinheiten, von denen es wiederum etliche Arten gibt. Welche in einem Rezeptor jeweils zusammentreffen, ist ganz verschieden.
Da die pharmakologischen Eigenschaften eines Rezeptors von seiner genauen Zusammensetzung abhängen, können zwei GABA-A-Rezeptoren, die sich in einer einzigen Untereinheit unterscheiden, auf das gleiche Anästhetikum völlig anders reagieren. Daher arbeiten derzeit zahlreiche Wissenschaftler intensiv daran, Anästhetika zu »bauen«, die möglichst genau an einen bestimmten Rezeptortyp binden und damit eben zielgenau wirken.
Um zielgenaue Wirkstoffe mit möglichst wenig Nebenwirkungen systematisch entwickeln zu können, muss die Struktur des entsprechenden Zielproteins genau bekannt sein. An dieser Stelle besteht noch erheblicher Forschungsbedarf.
Und die Zukunft?
Doch es gibt erste Erfolge. So ist mittlerweile bekannt, dass Etomidat das Cytochrom-P450-Enzym 11β-Hydroxylase hemmt und den Plasmaspiegel von Cortisol und Aldosteron erniedrigt. Röntgenkristallographische Strukturanalysen zeigten, dass Etomidat an die 11ß-Hydroxylase über den basischen Stickstoff bindet. Daraufhin ersetzten Wissenschaftler im Anästhetikum den Stickstoff durch Kohlenstoff, und es entstand ein neuer Wirkstoff: Carboetomidat, der nun nicht mehr die Cortisol- und Aldosteronsynthese beeinflusst.
Obwohl eine Vollnarkose heute nur in Ausnahmefällen zu dauerhaften Schäden führt, besteht doch weiterhin ein Restrisiko. Es ist zu erwarten, dass mit Hilfe zielgenauer Wirkstoffe einmal eine nahezu risikofreie Narkose möglich sein wird. Ein ehrgeiziges Ziel, für das sich die Forschung lohnt. /
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