Nur nicht ins Stocken geraten |
 |
27.04.2010 08:50 Uhr |
Nur nicht ins Stocken geraten
von Birgit Masekowitz
Jedes Jahr sterben in Deutschland circa 100 000 Menschen an den Folgen thrombotischer Ereignisse. Das zeigt, welche dramatischen Konsequenzen Störungen der Blutgerinnung haben. Der gesamte Prozess ist äußerst komplex, bietet aber auch zahlreiche Möglichkeiten der Beeinflussung durch Arzneimittel.
Die Blutgerinnung, auch Hämostase genannt, ist lebensnotwendig, denn nach inneren und äußeren Verletzungen muss sie rasch und reibungslos funktionieren. Dabei darf sie ausschließlich am Ort der Verletzung stattfinden, im restlichen Gefäßsystem muss das Blut weiterhin ungehindert fließen. Fehlen Menschen hingegen genetisch bedingt bestimmte Gerinnungsfaktoren, ist ihre Blutungsneigung erhöht, zum Beispiel bei der als Bluterkrankheit bekannten Hämophilie. Betroffene leben stets mit einem hohen Risiko.
Von entscheidender Bedeutung ist also das richtige Gleichgewicht zwischen gerinnungsfördernden (thrombogenen) und gerinnungsauflösenden (thrombolytischen) Faktoren. Aufrecht erhalten wird diese sensible Balance durch eine komplizierte Signalkaskade, bei der ein Prozess den nächsten aktiviert, vergleichbar der Kettenreaktion umfallender Dominosteine.
Die Protagonisten
Wichtige Rollen in diesem komplexen Geschehen spielen das Gefäßendothel, die Thrombozyten und die Gerinnungsfaktoren. Die Blutgefäße sind mit Endothelzellen, kurz Endothel, ausgekleidet. Diese Zellen greifen in vielfältige physiologische Prozesse ein, unter anderem in die Hämostase, indem sie zahlreiche Gerinnungsfaktoren freisetzen. Dazu zählen der von-Willebrand-Faktor (vWF), das Thromboplastin und der plättchenaktivierende Faktor (PAF). Gleichzeitig setzt das Endothel Gegenspieler der Hämostase frei und sorgt so dafür, dass die Gerinnung gezielt nur auf den Ort der Verletzung beschränkt bleibt. Dazu gehören Stickstoffmonoxid (NO) und Prostacyclin.
An den einzelnen Schritten der Gerinnung sind Enzyme oder Kofaktoren beteiligt, die in der Reihenfolge ihrer Entdeckung mit römischen Ziffern nummeriert wurden. Besondere Bedeutung haben Faktor I (Fibrinogen), Faktor IIa (Thrombin), Faktor IV (Calcium-Ionen) und Faktor X. Das kleine a bezeichnet die aktivierte Form eines Faktors. Die Synthese der meisten Gerinnungsfaktoren erfolgt in der Leber. Einige benötigen dafür Vitamin K als Kofaktor. Dieses kommt physiologisch als Vitamin K2 im Körper vor und ist in ähnlicher Form auch in vielen grünen Gemüsesorten enthalten. Fehlt dem Organismus das Vitamin, kann das zu Blutungen führen. Außerdem lässt sich durch Arzneimittel die Vitamin-K-Wirkung und damit die Gerinnung wirkungsvoll unterdrücken, Laien sagen: »das Blut verdünnen«.
Thrombozyten (Blutplättchen) haben die Form von Scheibchen und besitzen keine Zellkerne. Sie leben nur ein bis zwei Wochen. Bei gesunden Menschen liegt die Thrombozytenzahl pro µl Blut zwischen 160 000 bis 300 000. Die Blutplättchen speichern spezifische Mediatoren der Blutgerinnung. Des Weiteren bilden sie auf ihrer Außenseite für die Gerinnung essenzielle Rezeptoren. Nachdem dort bestimmte Zielmoleküle angedockt haben, vernetzen sich die Blutplättchen miteinander, heften sich an das Endothel und sorgen für ein stabiles Fibrinnetz.
Hämostase in zwei Schritten
Das Blut gerinnt mittels zweier Prozesse, die gleichzeitig ablaufen und sich gegenseitig beeinflussen. Das Startsignal erfolgt durch eine Verletzung der Gefäßwand. Unmittelbar danach heften sich gerinnungsaktive Moleküle aus dem Endothel an die Rezeptoren der Thrombozyten. Dadurch wandeln sich die Thrombozyten so um, dass sie an den Wundrändern haften bleiben und setzen selbst zahlreiche Gerinnungsmediatoren frei, unter anderem den von-Willebrand-Faktor sowie Fibrinogen, Adenosin-Diphosphat (ADP) und Serotonin. Als Folge verengt sich das beschädigte Gefäß, und die Wunde zieht sich zusammen. Doch damit ist der Prozess noch nicht zu Ende: Immer mehr Thrombozyten lagern sich an die Gefäßwand an, vernetzen und bilden einen pfropfartigen Verschluss, sofern das verletzte Gefäß nicht zu groß ist. Dieser Vorgang heißt primäre oder zelluläre Blutgerinnung und dauert ein bis vier Minuten. Nach dieser Zeit ist die Wunde mit einem instabilen Thrombus abgedichtet. Erst die sekundäre oder plasmatische Hämostase führt in einem zweiten Schritt zu einem stabilen Gefäßverschluss. Sie wird auf zwei Wegen aktiviert:
Beide laufen parallel ab und münden letztlich in der Aktivierung des Faktors X zu Xa, der wiederum Thrombin mobilisiert. Am Ende der Gerinnungskaskade ist ein dichtes Fibrinnetz innerhalb des Thrombozytenpfropfes entstanden, sodass die Wunde stabil verschlossen bleibt. Im weiteren Verlauf wachsen Fibroblasten in den Thrombus ein, und Plasmin baut das Fibrin wieder ab. Diese Auflösung des Wundverschlusses, die Fibrinolyse, ist ebenso wichtig wie die Gerinnung: Denn auch das strömende Blut enthält in geringen Konzentrationen Fibrin, das ohne die Kontrolle durch Plasmin, den physiologischen Gegenspieler des Fibrins, zu einem unbeabsichtigten Gefäßverschluss führen könnte.
Gerinnung wieder stoppen
Der menschliche Organismus verfügt über einen Reihe von Mechanismen, damit die Blutgerinnung auch wieder zum Stillstand kommt. Die größte Bedeutung besitzen Antithrombin III (AT-III) sowie die Proteine C und S. Alle drei werden in der Leber gebildet, die Proteine C und dessen Kofaktor Protein S, unter Einwirkung von Vitamin K. AT-III hemmt eine Reihe von Gerinnungsfaktoren, vor allem Thrombin (Faktor II) und Faktor X. Protein C hemmt unter anderem den Faktor Va. Da es durch Thrombin aktiviert wird, bringt es die Gerinnung also durch eine negative Rückkopplung zum Stillstand.
Störungen der Gerinnung
Gerät das fein austarierte System aus dem Gleichgewicht, können sich beispielsweise Blutgerinnsel in den Gefäßen bilden. Je nach Gefäß unterscheiden Mediziner zwischen arteriellen und venösen Thromben. In den Arterien entstehen sie bevorzugt an Stellen, an denen die Gefäßinnenwand bereits vorgeschädigt ist, zum Beispiel durch Arteriosklerose. Meist setzen sich die Thromben aus abgelagerten Thrombozyten zusammen. Venöse Thromben kommen allerdings häufiger vor, denn in den Venen fließt das Blut deutlich langsamer als in den Arterien. Besonders gefährlich ist, wenn sich das Blut in den tiefen Beinvenen staut (tiefe Venenthrombose, TVT). Löst sich so ein Thrombus vom Ort der Entstehung und wird mit dem Blut weiter transportiert, kann er in die Lungen gelangen und dort zu einer lebensbedrohlichen Lungenembolie führen.
Weitere potenzielle Orte für Embolien sind die Arterien des großen Kreislaufs mit den Folgen Schlaganfall oder Herzinfarkt und die Pfortaderäste der Leber.
Besonders Thrombose-gefährdet sind Patienten, die sich über längere Zeit nicht bewegen können, denn schon innerhalb weniger Stunden sinkt die Strömungsgeschwindigkeit in den venösen Gefäßen. Daher sollten PTA und Apotheker Patienten vor einer langen Flug- oder Busreise Kompressionsstrümpfe der Klasse 1 empfehlen, um einer »Sitzthrombose« vorzubeugen. Auch eine Schwangerschaft bringt die Gefahr einer Thrombose mit sich. Das Risiko für eine TVT ist dann sogar fünffach erhöht! Daher sollten auch Schwangere Kompressionsstrümpfe tragen.
Zur Risikogruppe gehören außerdem alle Patienten mit Vorhofflimmern sowie einer Herzklappe. Die verschiedenen Risikofaktoren für venöse Thromben enthält der Kasten.
für venöse Thromben
für arterielle Thromben
Blut flüssig halten
Zur Thromboseprophylaxe haben Forscher verschiedene Arzneistoffe entwickelt. Am häufigsten verordnen Ärzte Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Cumarine und Heparine. Die Substanzen wirken sehr unterschiedlich, allen gemeinsam ist die stets lauernde Gefahr verstärkter Blutungen. Daher müssen Ärzte bei der Auswahl der Arzneisubstanz das Krankheitsbild des Patienten und auch die Kontraindikationen der einzelnen Wirkstoffe berücksichtigen.
Thrombozytenaggregationshemmer beeinflussen die primäre Hämostase und verhindern die Thrombenbildung vor allem im arteriellen System. Ärzte verordnen sie zum Beispiel zur Prophylaxe eines Herzinfarktes oder Schlaganfalls sowie bei Patienten mit instabiler Angina pectoris. Die Plättchenhemmstoffe werden in drei Gruppen eingeteilt:
Der am häufigsten verordnete Thrombozytenaggregationshemmer ist die Acetylsalicylsäure (ASS). Ihre Beliebtheit verdankt die Substanz der Tatsache, dass sie im Unterschied zu anderen nicht-steroidalen Analgetika die Cyclooxygenase 1 (COX 1) irreversibel und damit über die gesamte Lebensdauer eines Thrombozyten hemmt. COX 1 ist ein spezielles Enzym der Thrombozyten, welches das gerinnungsfördernde Thromboxan A2 produziert. Für diese Wirkung reichen 50 bis 100 mg ASS täglich aus. Höhere Dosierungen zeigten sich in Studien nicht als sinnvoll, führten aber verstärkt zu Nebenwirkungen wie gastrointestinalen Störungen. Wichtig ist: Setzen die Patienten die Medikation ab, ist ihre Gerinnung noch mehrere Tage verringert, solange bis der Körper wieder genügend funktionsfähige Thrombozyten gebildet hat. Auch Naproxen hemmt die Gerinnung klinisch relevant, aber schwächer als ASS. Zudem müssen Patienten 1000 mg Naproxen pro Tag einnehmen, was mit einem erhöhten Ulcus-Risiko einhergeht.
Bei Patienten mit einer ASS-Unverträglichkeit oder falls die Substanz unzureichend wirkt, kann der Arzt das teurere Clopidogrel verordnen. Clopidogrel kann mit ASS kombiniert oder als Monotherapeutikum eingesetzt werden. Clopidogrel gehört zu den sogenannten ADP-Rezeptor-Antagonisten. Dazu zählt ebenfalls das seit April 2009 zugelassene Prasugrel. Beide Arzneistoffe blockieren spezielle ADP-Rezeptoren auf der Oberfläche der Thrombozyten und verhindern damit, dass sich die Blutplättchen zusammenlagern. Wie ASS reduziert Clopidogrel noch einige Tage nach dem Absetzen die Blutgerinnung, sodass die Patienten verstärkt bluten, wenn sie sich verletzen. Fragt ein Clopidogrel-Patient nach einem Omeprazol-Präparat gegen sein Sodbrennen, müssen PTA oder Apotheker ihn darüber informieren, dass der Protonenpumpenhemmer die Wirkung von Clopidogrel verringert und unter Umständen ein Therapieversagen verursacht. Die Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten Abciximab, Tirofiban und Eptifibatid müssen parenteral appliziert werden. Der Phosphodiesterase-Hemmstoff Dipyridamol ist eines der ältesten Koronartherapeutika und wird in Kombination mit ASS (Aggrenox®) eingesetzt.
Gegenspieler des Vitamin K
Den sekundären Weg der Gerinnung hemmen die Cumarine und die Heparine. Auf Cumarine wurden Veterinärmediziner um das Jahr 1940 aufmerksam: Sie isolierten aus verdorbenem Süßklee Dicumarol und konnten zeigen, dass die Substanz die starken inneren Blutungen auslöste, an deren Folgen zahlreiche Kühe starben. Cumarine werden auch Vitamin-K-Antagonisten genannt, da sie als dessen Gegenspieler die Synthese der Gerinnungsfaktoren II, IIV, IX und X sowie von Protein C und S hemmen. Die Wirkung beginnt mit einigen Tagen Verzögerung, da intakte Faktoren erst aufgebraucht werden. Die wichtigsten Cumarine sind Phenprocoumon (zum Beispiel Marcumar®) und Warfarin (Coumadin®). Beide Substanzen haben eine sehr geringe therapeutische Breite und interagieren mit zahlreichen anderen Arzneistoffen (siehe Tabelle). Wie effektiv Cumarine wirken, hängt auch vom Vitamin-K-Spiegel ab, der je nach Ernährung stark variieren kann. Zuviel Vitamin K im Blut setzt die Wirksamkeit der Cumarine herab, ein niedriger Blutspiegel lässt sie ansteigen. Daher müssen die Patienten, die ein Cumarin einnehmen, regelmäßig ihren INR-Wert (International Normalized Ratio) überprüfen. Dazu können sie ihren Arzt aufsuchen oder nach entsprechender Schulung den Wert mit einem eigenen Gerät messen.
Quick und INR
Der INR-Wert hat sich inzwischen zur Überwachung einer gerinnungshemmenden Therapie etabliert, denn im Gegensatz zum früher üblichen Quick-Wert ist er international vergleichbar. Bei dem nach seinem Erfinder dem US-amerikanischen Arzt und Chemiker Armand James Quick (1894 bis 1978) benannten Test wird der Blutprobe ein Thromboplastinpräparat zugesetzt und die Zeit bis zur Gerinnung gemessen. Hohe Werte bedeuten, dass die Gerinnung schnell verläuft; als normal gelten Werte zwischen 70 und 125 Prozent. Da jede Firma unterschiedliche Thromboplastinpräparate einsetzt, weichen die Ergebnisse je nach Gerätehersteller stark voneinander ab. Inzwischen rechnen die meisten Testgeräte die Quick-Werte automatisch in INR-Werte um. Normal ist ein INR-Wert von 1. Der INR-Wert verhält sich zum Quick-Wert umgekehrt proportional: Höhere INR-Werte bedeuten, dass die Gerinnung langsamer abläuft. Je nach Erkrankung legt der Arzt für den INR-Wert einen Zielbereich von 2,0 bis 3,5 fest.
Heparin ist ein Gemisch aus unverzweigten Polysacchariden. Natürliche Heparine werden zum Beispiel aus Dünndarmmukosa vom Schwein gewonnen. Die daraus hergestellten Zubereitungen unterscheiden sich in Zusammensetzung und Wirksamkeit, daher geben die Hersteller die Dosierung in Internationalen Einheiten (I.E.) an. Das unfraktionierte Heparin (UFH, zum Beispiel Calciparin®) wird als Standard-Heparin bezeichnet. 1 mg davon entspricht etwa 170 I.E. Durch gesteuerten Abbau entstehen sogenannte niedermolekulare Heparine (NMH, Beispiele siehe Kasten).
Heparin hemmt die Gerinnung, indem es Antithrombin III (AT III) bindet und dessen Wirkung um das 1000-Fache erhöht. AT III blockiert seinerseits den Faktor Xa und je nach Kettenlänge des Heparins auch Thrombin. Für die Thrombinhemmung sind mindestens 18 Untereinheiten nötig, was nur bei dem unfraktionierten Heparin der Fall ist. Die unfraktionierten Produkte haben jedoch den Nachteil, dass ihre Wirkung schwer abzuschätzen ist, da nur ein Teil des Heparins die für die Bindung nötige Zuckerstruktur enthält. Daher muss das Blut der Patienten regelmäßig kontrolliert werden. Besser steuerbar sind die niedermolekularen Heparine. Die einzelnen Wirkstoffe sind vergleichbar, unterscheiden sich aber in ihrer Aktivität.
Heparine haben den Vorteil, dass ihre Wirkung schnell einsetzt, bei intravenöser Applikation sofort, und ohne Verzögerung endet, sobald sie abgesetzt werden. Daher werden Marcumar-Patienten zehn Tage vor einer Operation auf Heparin umgestellt. Während dieser Zeit muss ihr INR-Wert engmaschig kontrolliert werden. Wann sie die letzte Heparindosis erhalten, entscheidet der Arzt; ebenso, wann sie wieder auf Marcumar umgestellt werden. Bei kleineren Eingriffen ist das meist schon am folgenden Tag der Fall. Ein weiterer Vorteil der Heparine ist, dass bei einer Überdosierung ein wirksamer Antagonist zur Verfügung steht, das Protamin.
| Verstärung durch | Abschwächung durch |
|---|---|
| Allopurinol | Carbamazepin |
| ASS | Phenytoin |
| Metronidazol, Cephalosporine, Ciprofloxacin | Estrogene |
| Schilddrüsenhormone | Vitamin-K-haltige Lebensmittel |
Die Kehrseite
Als Nachteil empfinden viele Patienten, dass Heparine nicht oral appliziert werden können, sondern meist subkutan injiziert werden. Als Nebenwirkung drohen Blutungen, sogenannte Heparin-induzierte Thrombozytopenien (HIT-1 und -2). Beide Formen sind nach Absetzen des Medikaments reversibel und kommen häufiger bei den unfraktionierten Heparinen als bei den niedermolekularen vor. Die HIT-2 ist allerdings mit schweren Komplikationen verbunden. Als Alternative zu Heparin stehen Hirudin oder Danaparoid zur Verfügung. Das Polypeptid Hirudin wird gentechnisch hergestellt und wirkt als direkter Thrombinhemmer. Danaparoid ist ein Gemisch aus Heparinoiden. Trotz geringer struktureller Ähnlichkeit ist seine Wirkung der des Heparins vergleichbar.
Zu den niedermolekularen Heparinen zählt das vollsynthetisch hergestellte Fondaparinux-Natrium (Arixtra®). Es besteht ausschließlich aus der wirksamen Zuckerstruktur, die für die Aktivierung von AT III nötig ist. Seine Halbwertzeit von 15 Stunden ermöglicht die einmal tägliche subkutane Gabe.
Neue Optionen
Seit 2008 stehen zwei neue Wirkstoffe zur Thromboseprophylaxe zur Verfügung: Dabigatran und Rivaroxaban. Beide sind eine Alternative zu den Heparinen, denn sie können oral eingenommen werden und ersparen Betroffenen lästige Injektionen. Dabigatran (Pradaxa®) ist ein direkter Thrombin-Inhibitor, der sowohl freies, als auch fibringebundenes Thrombin hemmt. Rivaroxaban (Xarelto®) kam nur wenig später auf den Markt. Der Wirkstoff inhibiert direkt und selektiv den Faktor Xa, hemmt also die Bildung von Thrombin. Bereits entstandenes Thrombin bleibt aber funktionsfähig. Beide Arzneistoffe sind große Hoffnungsträger für eine besser steuerbare und nebenwirkungsärmere Therapie. Bislang dürfen Ärzte sie aber nur Patienten zur Thromboseprophylaxe nach Hüft- oder Kniegelenksoperationen verordnen. Ob sich die Substanzen auch in weiteren Anwendungsgebieten bewähren, wird die Zukunft zeigen.
E-Mail-Adresse der Verfasserin:
birgit.masekowitz(at)gmx.de
