Theophyllin und Gyrasehemmer

Aufgrund seiner bronchienerweiternden Eigenschaften verordnen Ärzte seit 1940 Theophyllin zur Therapie des Asthma bronchiale. Asthma ist eine chronische, entzündliche Erkrankung der Atemwege. Sie ist charakterisiert durch die dauerhafte Überempfindlichkeit (Hyperreagibilität) und die anfallsartige Verengung der Atemwege (Atemwegsobstruktion). Asthma gehört zu den häufigsten chronischen Erkrankungen: Circa 10 Prozent der Kinder und 5 Prozent der Erwachsenen in Deutschland sind betroffen. Das Ziel der Asthmatherapeutika besteht darin, zum einen die Entzündung zu unterdrücken und zum anderen die bronchiale Hyperreagibilität sowie die Atemwegsobstruktion zu vermindern.

Die Arzneimittel werden in Controller zur Langzeitkontrolle und in Reliever für die Bedarfsmedikation unterteilt. Theophyllin gehört zu den Controllern und wird in begründeten Fällen bei mittelschwerem und schwerem Asthma eingesetzt. Neben den bronchiodilatorischen Eigenschaften wirkt Theophyllin bei niedrigen Plasmakonzentrationen auch entzündungshemmend. Aufgrund seiner geringen therapeutischen Breite bereitet die Behandlung mit Theophyllin in der Praxis Schwierigkeiten: Bereits die Verdopplung der Dosis kann zu toxischen Erscheinungen wie Herzrhythmusstörungen führen. Daher müssen PTA oder Apotheker die Medikation kritisch prüfen, wenn ein Asthmatiker Arzneimittel einnehmen soll, die die Plasmakonzentration von Theophyllin erhöhen.

Antibiotika aus der Gruppe der Gyrasehemmer, auch Chinolone genannt, wirken bakterizid, indem sie die DNA-Gyrase der Bakterien hemmen. Aufgrund ihres breiten Wirkspektrums spielen Gyrasehemmer, zum Beispiel Ciprofloxacin (in Ciprobay^®), Ofloxacin (in Tarivid^®) oder auch Moxifloxacin (in Avalox^®), eine wichtige Rolle bei der Therapie zahlreicher Infektionserkrankungen. Unter anderem haben sie sich bewährt bei Infekten der Harnwege, der Atemwege oder auch bei Darmentzündungen (bakterieller Enteritis).

Verlangsamter Abbau

Die Wechselwirkung zwischen Theophyllin und einigen Gyrasehemmern ist eine pharmakokinetische Interaktion. Theophyllin wird über das Cytochrom-P450-Enzymsystem (CYP) 1A2 in der Leber abgebaut. Hemmstoffe dieses Enzymsystems verlangsamen den Abbau von Theophyllin, sodass der Arzneistoff im Organismus kumuliert. Der Anstieg der Plasmakonzentration in den toxischen Bereich führt neben der Wirkungsverstärkung zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Herzklopfen, Tachykardie, Erbrechen, Unruhe und Schwindel. 

Da einige Gyrasehemmer CYP 1A2 in der Leber hemmen, können sie zu einer relevanten Erhöhung des Theophyllinspiegels führen. Die Symptome dieser Interaktion zeigen sich meist innerhalb von zwei bis drei Tagen. Allerdings ist das Ausmaß der Hemmung von CYP 1A2 nicht bei allen Gyrasehemmern gleich. Enoxacin und Pipemidsäure hemmen die Metabolisierung von Theophyllin am stärksten. Danach folgt Ciprofloxacin. Ofloxacin und Norfloxacin scheinen die Theophyllinkinetik in einem normalerweise nicht klinisch relevanten Ausmaß zu verändern. Levofloxacin und Moxifloxacin beeinflussen den Abbau von Theophyllin anscheinend nicht. Das größte Risiko für die Interaktion besteht bei älteren Patienten und bei Patienten, deren Theophyllinspiegel schon vor der Antibiotikaeinnahme erhöht war.

Neben dieser pharmakokinetischen Interaktion gibt es Hinweise dafür, dass auch die Krampfneigung bei einer Kombination von Theophyllin und Gyrasehemmern durch Erniedrigung der Krampfschwelle erhöht ist.

Mehrere Alternativen

Um zu entscheiden, welche Maßnahmen bei der Interaktionsmeldung zwischen Theophyllin und Gyrasehemmern notwendig sind, müssen PTA oder Apotheker zwischen den einzelnen Gyrasehemmern differenzieren. Grundsätzlich sollten Asthmapatienten weder Enoxacin noch Pipemidsäure zusammen mit Theophyllin einnehmen. Als Alternativen bieten sich insbesondere Levofloxacin und Moxifloxacin an, die die Theophyllinelimination nicht klinisch relevant beeinträchtigen. Auch Ciprofloxacin sollte gegen einen anderen, nicht interagierenden Gyrasehemmer ausgetauscht werden. Ist die Behandlung mit Ciprofloxacin zwingend erforderlich, gibt es Empfehlungen, die Theophyllindosis auf maximal 60 Prozent der Dosierung der Dauertherapie zu senken. Dies erweist sich in der Praxis allerdings als wenig praktikabel. Da Ciprofloxacin nicht bei allen Patienten den Theophyllinspiegel erhöht, lautet eine andere Empfehlung, die Theophyllindosis erst am zweiten Tag der Ciprofloxacin-Therapie anzupassen, nachdem der Theophyllinplasmaspiegel bestimmt wurde. Diese Maßnahme ist bei einer stationären Therapie relativ leicht umsetzbar, bei der -ambulanten Versorgung normalerweise schwer durchführbar.

Nimmt der Asthmapatient Norfloxacin oder Ofloxacin gleichzeitig zu Theophyllin ein, sollte er auf die Symptome einer Theophyllin-Überdosierung achten. Nach Angaben aus der Literatur scheint eine erhöhte Krampfneigung durch gleichzeitige Einnahme von Theophyllin und Gyrasehemmern nur sehr selten aufzutreten. Daher ist eine generelle Warnung hierzu nicht angebracht.

Beispiel aus der Apothekenpraxis

Herr Stein, ein 45-jähriger Stammkunde, reicht in der Apotheke ein Rezept über 20 Tabletten Ciprofloxacin 250 mg ein, die ihm sein Arzt wegen eines Atemwegsinfektes verordnet hat. Beim Abscannen der Packung zeigt die Software die mittelschwere Interaktion zwischen Gyrasehemmern und Theophyllin an. Herr Stein ist Asthmapatient und nimmt aufgrund der Schwere seiner Erkrankung schon längere Zeit Theophyllin ein.

Unter Maßnahmen in der Interaktionsmonographie liest die PTA die Information, dass statt des Ciprofloxacins ein alternatives Antibiotikum verordnet werden sollte oder auch ein anderer Gyrasehemmer, der die Theophyllinelimination weniger beeinträchtigt. In Frage kommen  zum Beispiel Ofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin.

Aufgrund der Relevanz der Wechselwirkung bittet die PTA nach Rücksprache mit dem Patienten ihren Chef, die Interaktion mit dem verordnenden Arzt zu klären, der auch das Theophyllin verordnet. Gemeinsam kommen Arzt und Apotheker zu der Entscheidung, dass Herr Stein anstelle des Ciprofloxacins ein Präparat mit Levofloxacin erhalten soll. Daraufhin erklärt die PTA Herrn Stein, warum er ein anderes Antibiotikum erhält und wie er dies einnehmen soll.

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