Empfangsantennen der Zelle |
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19.10.2012 17:35 Uhr |
Von Daniela Biermann / In diesem Jahr geht der Chemie- Nobelpreis an zwei Forscher, die sich mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren beschäftigen. Diese Empfangsantennen der Zellen erfüllen zahlreiche Funktionen im menschlichen Körper – und sind Angriffsort von rund der Hälfte aller Arzneistoffe.
Eine Blume sehen, ihren Duft riechen, sich glücklich fühlen – alle diese Sinneseindrücke wären nicht möglich ohne G-Protein-gekoppelte Rezeptoren an der Oberfläche unserer Zellen. Mittlerweile kennen Wissenschaftler fast 1000 verschiedene dieser Rezeptoren. Dazu zählen zum Beispiel der Rhodopsin-Rezeptor in Zellen der Netzhaut, der die Lichtwahrnehmung ermöglicht. Rund die Hälfte der bekannten Rezeptoren dient der Geruchserkennung. Und auch die Botenstoffe Serotonin, Dopamin und Endomorphine, die uns Glücksgefühle vermitteln, docken an verschiedenen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren an. Genau hier greifen auch viele Arzneistoffe an, zum Beispiel Antidepressiva, Parkinsonmittel und Opioide.
Bereits vor mehr als 100 Jahren vermuteten Forscher, dass die Vermittlung von Informationen im Körper auch über chemische Botenstoffe erfolgt, indem diese von bestimmten Zellen freigesetzt und von anderen Zellen empfangen werden. Der Rezeptor als Empfangsantenne blieb jedoch jahrzehntelang ein theoretisches Konzept. Ende der 1960er-Jahre gelang es dem damaligen Studenten Robert Lefkowitz, diesen Vorgang an der Zelloberfläche mittels radioaktiv markierter Hormone sichtbar zu machen, zum Beispiel am β-adrenergen Rezeptor. Dieser vermittelt unter anderem die Adrenalin-Wirkung und ist Ziel zahlreicher Arzneistoffe wie Betablocker und β2-Sympathomimetika gegen Asthma.
Mit seinen Kollegen klärte Lefkowitz in den Folgejahren zudem, wie dieser Rezeptor funktioniert. Aus dem Studenten wurde ein Professor mit einer eigenen Arbeitsgruppe. In den 1980er-Jahren verstärkt der junge Wissenschaftler Brian Kobilka das Team. Ihm gelingt es, das Gen für den β-adrenergen Rezeptor im menschlichen Genom zu finden – eine Suche nach der Nadel im Heuhaufen angesichts der begrenzten technischen Möglichkeiten dieser Zeit. Auf Basis der DNA-Information kann Kobilka dann die dreidimensionale Form des Rezeptors voraussagen.
Erst in den vergangenen fünf Jahren gelang es Kobilkas Forschungsgruppe, dieses Modell anhand einer Kristallstruktur gewissermaßen »in echt« nachzuweisen. Erst 2011 veröffentlichten die Wissenschaftler im Fachjournal »Nature« eine Arbeit, die den Rezeptor mit einem Agonisten, also einem aktivierenden Molekül, genau im Moment der Signalübermittlung zeigt. Dies war das erste Bild eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors in Aktion. Solche Kristallstrukturen sind ein wertvolles Instrument für Arzneistoffforscher. An diesen Modellen können sie nicht nur neue Wirkstoffe auf ihre Wirksamkeit testen, sondern sogar passgenau entwerfen. Wissenschaftler erhoffen sich hierdurch Arzneistoffe, die zielgenauer wirken und dabei weniger unerwünschte Effekte besitzen. Zum Beispiel sollen Parkinsonmittel, die an Dopamin-Rezeptoren angreifen, nur bestimmte Subtypen treffen. So sollen sie gegen die Symptome der Krankheit helfen, ohne Bewegungsstörungen auszulösen.
Für diese herausragenden und praxisrelevanten Erkenntnisse erhalten Lefkowitz und Kobilka nun gemeinsam den diesjährigen Nobelpreis für Chemie, verkündete das Nobelkomitee in Stockholm Anfang Oktober. Die Preisverleihung findet im Dezember statt. /
Die Rezeptoren sind als Proteine in der Zellmembran verankert. Von außen kann ein Molekül, zum Beispiel ein Hormon oder ein Arzneistoff, an die Erkennungsstelle des Rezeptors binden. Daraufhin verändert sich dessen Struktur bis hin zur Innenseite der Zelle. An diesem Ende des Rezeptors kann jetzt das sogenannte G-Protein binden, das aus drei verschiedenen Bausteinen besteht. Je nachdem, welches Molekül an der Zelloberfläche das Signal gibt und um welchen Rezeptortyp es sich handelt, kommen jetzt verschiedene Signalwege in der Zelle in Gang. Sie führen unter anderem dazu, dass bestimmte Gene im Zellkern abgelesen und entsprechende Proteine gebildet werden. Das ist die eigentliche Zellantwort. Adrenalin zum Beispiel veranlasst die Zellen der Blutgefäße, sich zusammenzuziehen. Betablocker hemmen diesen Prozess.
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