Resistenzen auf dem Vormarsch |
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07.09.2015 09:37 Uhr |
Von Christina Müller / Antibiotika gehören zu den tragenden Säulen des Gesundheitssystems. Infektionskrankheiten, die vor einigen Jahrzehnten noch Tausende Todesopfer forderten, können heute gut behandelt werden. Viele Bakterien entwickeln jedoch zunehmend Resistenzen – und sind so immer schwerer zu bekämpfen.
Als der schottische Wissenschaftler Alexander Fleming 1928 durch einen Zufall das Penicillin entdeckte, war dies wohl einer der größten Meilensteine in der Geschichte der Medizin. Ein Schimmelpilz hatte eine seiner Staphylokokken-Kulturen befallen – und die Keime innerhalb kürzester Zeit abgetötet.
Was als Unfall begann, führte schließlich zur Etablierung einer der wichtigsten Arzneistoffklassen der modernen Heilkunde: Antibiotika stehen Ärzten heute in einer damals ungeahnten Vielfalt zur Verfügung. Infektionen, die sich zu Flemings Zeiten noch rasend schnell verbreiteten und viele Menschen das Leben kosteten, haben ihren Schrecken heute weitestgehend verloren.
Antibiotika gehören mittlerweile zu den meistverordneten Arzneien weltweit. Ihr massenhafter und zum Teil unsachgemäßer Einsatz führt jedoch dazu, dass immer mehr Bakterienstämme Abwehrmechanismen gegen bestimmte Stoffklassen entwickeln. Die Antibiotika werden somit unwirksam, und die Erreger vermehren sich ungehindert. Solche Resistenzen entwickeln sich unter anderem durch die spontane Mutation eines Gens oder über einen längeren Zeitraum in mehreren Mutationsschritten. Die genetischen Informationen werden von Bakterium zu Bakterium weitergegeben, entweder vertikal an die nachfolgende Generation oder horizontal über ringförmige, extrachromosomale DNA-Abschnitte, sogenannte Resistenzplasmide.
Resistent gegen Reserven
Während die Resistenzraten bei grampositiven Keimen EU-weit relativ stabil geblieben sind, haben vor allem Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Bakterien in den vergangenen Jahren zugenommen. Auch entwickeln sich mehr und mehr Resistenzen gegen Reserve-Antibiotika wie Carbapeneme. Bei Infektionen mit Keimen, die gegen solche Antibiotika resistent sind, stehen meist nur noch einzelne, manchmal sogar keine Wirkstoffe mehr zur Verfügung. In einigen europäischen Ländern liegt zum Beispiel die Resistenzrate des gramnegativen Stäbchenbakteriums Klebsiella pneumoniae, einem Erreger von Harn- und Atemwegserkrankungen, gegenüber Carbapenemen bereits bei mehr als 30 Prozent.
Sind Bakterien gegen mehrere Antibiotika-Klassen unempfindlich, werden sie als multiresistente Erreger (MRE) bezeichnet. Der Krankenhauskeim MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) dürfte einer der bekanntesten Vertreter sein. Er verursacht Wundinfektionen, Lungenentzündungen und andere schwere Komplikationen. Den Namen verdankt er seiner Widerstandsfähigkeit gegenüber Betalactam-Antibiotika. Zu diesen zählt auch Methicillin, ein Wirkstoff aus der Gruppe der Penicilline. Häufig sind MRSA-Keime zusätzlich auch gegen Fluorchinolone, Makrolide, Tetracycline und andere Antibiotika resistent. Laut einer Studie der Techniker Krankenkasse sind MRE nicht nur ein Gesundheitsrisiko, sondern auch wirtschaftlich ein Problem: Insgesamt kostet die aufwendige Behandlung und der lange Klinikaufenthalt von MRE-Infizierten die Krankenkassen jährlich mehrere hundert Millionen Euro.
Als Reserve-Antibiotika werden Wirkstoffe bezeichnet, die nur dann eingesetzt werden sollten, wenn eine schwere Infektion vorliegt und die zur Therapie empfohlenen Antibiotika aufgrund von Resistenzen nicht mehr wirken. Häufig sind Reserve-Antibiotika verhältnismäßig teuer. Sie sind von Breitband-Antibiotika zu unterscheiden, die ein großes Erregerspektrum abdecken. Während Deutschland im europäischen Vergleich einen eher geringen Antibiotika-Verbrauch im ambulanten Bereich aufweist, greifen deutsche Ärzte dennoch oft auf Reserve- und Breitband-Antibiotika zurück.
Verschiedene Mechanismen
Antibiotika-Resistenzen können viele verschiedene Ursachen haben. Ein möglicher Mechanismus ist die Bildung inaktivierender Enzyme. Einige Bakterien produzieren sogenannte Betalactamasen, welche in der Lage sind, die chemische Struktur von Betalactam-Antibiotika aufzubrechen und sie so unwirksam zu machen. Eine Veränderung der Zellpermeabilität kann ebenfalls zu Resistenzen führen: Werden die Antibiotika durch spezielle Kanalproteine in die Bakterienzelle eingeschleust, führt eine Veränderung dieser Kanalproteine zu einer verminderten Aufnahme. Zudem synthetisieren manche Keime Transporter, die die Wirkstoffe aktiv aus der Zelle pumpen. Auch die Abwandlung einer spezifischen Struktur, die einem Antibiotikum als Bindungsstelle dient, kann einen Keim unempfindlich gegen diese Substanz machen.
Um die Entwicklung von Resistenzen einzudämmen, ist unter anderem eine strenge Indikationsstellung für den Einsatz von Antibiotika nötig. So werden etwa Infekte der oberen Atemwege in der Regel von Viren verursacht. Da Antibiotika gegen Viren wirkungslos sind, ist ihr Einsatz hier weder sinnvoll noch leitliniengerecht. Trotzdem werden bei Atemwegsinfektionen in bis zu 80 Prozent der Fälle Antibiotika verordnet.
Hat sich ein Patient eine bakterielle Infektion zugezogen, die antibiotisch behandelt werden muss, sind Einnahmedauer und -frequenz von entscheidender Bedeutung. Bei der Abgabe sollten PTA und Apotheker den Patienten unbedingt auf die Abstände zwischen den Einnahmezeitpunkten hinweisen und dabei unmissverständliche Formulierungen wählen. Dass zum Beispiel die dreimal tägliche Anwendung im Acht-Stunden-Intervall stattfinden sollte, ist für Laien oft nicht selbstverständlich. Auch dass ein Antibiotikum immer solange angewendet werden sollte, wie der Arzt es verordnet und bestenfalls auf dem Rezept notiert hat, sollte im Beratungsgespräch erwähnt werden.
Nahrung kann stören
Nahrungsmittel können die Wirksamkeit von Antibiotika beeinträchtigen. Ob ein Wirkstoff vor, nach oder zum Essen eingenommen wird, kann in einigen Fällen maßgeblichen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit haben. Einige Antibiotika wie Tetracycline und Fluorchinolone bilden Komplexe mit mehrwertigen Kationen wie Calcium oder Magnesium, die im Darm nicht resorbiert werden. Daher sollten die Patienten bei der Einnahme einen Mindestabstand von zwei Stunden zu Milchprodukten, Antacida und bestimmten Nahrungsergänzungsmitteln einhalten.
Ob Antibiotika die Wirkung hormoneller Verhütungsmethoden direkt beeinträchtigen, ist umstritten. Fest steht, dass hormonelle Kontrazeptiva häufig nicht wirken, wenn Durchfall oder Erbrechen auftreten. Zur Sicherheit sollten PTA Patientinnen im gebärfähigen Alter bei der Abgabe eines Antibiotikums in der Apotheke darauf hinweisen, während der Dauer der Antibiotika-Therapie plus sieben Tage danach zusätzlich ein Kondom zur Empfängnisverhütung zu verwenden.
Große Unsicherheit besteht bei der Anwendung von Antibiotika in der Schwangerschaft. Viele Patientinnen fürchten, dem ungeborenen Kind mit der Einnahme zu schaden. Zudem vermitteln Formulierungen in Packungsbeilagen häufig den Eindruck, dass das jeweilige Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden darf. Dabei ist diese Angst zumindest bei bestimmten Wirkstoffen unbegründet: Oft gibt es viel Erfahrung, und eine schädigende Wirkung auf das Baby ist äußerst unwahrscheinlich. Die konsequente und richtige Einnahme ist enorm wichtig, da bestimmte Infektionen während der Schwangerschaft unter Umständen schwere Folgen für Mutter und Kind nach sich ziehen können.
Die zurückhaltenden Angaben der Hersteller in der Packungsbeilage oder Fachinformation orientieren sich oft nicht am aktuellen Kenntnisstand, sondern haben in vielen Fällen eher einen haftungsrechtlichen Hintergrund. Da die Arzneimittel nicht in Studien an Schwangeren getestet wurden, ist der Einsatz vieler Arzneimittel in der Schwangerschaft ein off-label-Use. Häufig wird im Beipackzettel daher eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung durch den Arzt empfohlen. Unabhängige, aktuelle Einschätzungen des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie der Charité Berlin sind auf www.embryotox.de abrufbar.
Betalactame
Zu den Betalactam-Antibiotika zählen Penicilline (zum Beispiel Penicillin V, Oxacillin, Amoxicillin und Ampicillin), Cephalosporine (wie Cefuroxim, Cefadroxil oder Ceftibuten), Carbapeneme und Monobactame. Sie alle weisen im Molekül einen Betalactamring als gemeinsames Strukturelement auf. Die Betalactame unterdrücken einen essenziellen Schritt bei der Synthese der bakteriellen Zellwand und hemmen so die Vermehrung der Erreger. Ihr Einsatzgebiet ist breit und hängt stark von den einzelnen Substanzen ab. In der Schwangerschaft und Stillzeit gelten vor allem die Penicilline als Antibiotika der ersten Wahl. Aufgrund ihrer geringen Toxizität werden sie auch bei Kindern häufig eingesetzt. Die wichtigste Nebenwirkung ist eine allergische Reaktion. Schätzungen zufolge haben etwa 10 Prozent der Bevölkerung eine Allergie gegen Penicilline. Es kann auch zu Kreuzreaktionen auf Cephalosporine und Carbapeneme kommen. Die Symptome können von Hautreaktionen über Atembeschwerden bis hin zum allergischen Schock mit Blutdruckabfall reichen. Sie treten entweder sofort oder verzögert auf.
Viele Antibiotika für Kinder sind als Trockensäfte im Handel. Die richtige Herstellung der Lösung oder Suspension ist dabei von entscheidender Bedeutung. Wird zu viel oder zu wenig Wasser eingefüllt, ergeben sich daraus zwangläufig Über- oder Unterdosierungen bei der Anwendung. Wichtig ist auch, dass keine Pulverreste am Boden haften bleiben. Suspensionen müssen vor jedem Gebrauch sorgfältig aufgeschüttelt werden. Auch auf die Lagerungsbedingungen sollte bei der Abgabe hingewiesen werden. Manche Säfte müssen, andere dürfen nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden. Tipp: Bieten Sie Ihren Kunden an, den Trockensaft selbst in der Apotheke in die gebrauchsfertige Form zu überführen. Notieren Sie dabei das Herstellungs- und Verfalldatum auf der Flasche – denn nach dem Anmischen ergeben sich für die einzelnen Säfte unterschiedliche Verwendungsfristen.
Enzyme zerstören Struktur
Im Laufe der Zeit haben Bakterien verschiedene Resistenzmechanismen gegen Betalactame entwickelt. Die bedeutendsten sind eine Veränderung der Andockstelle für das Antibiotikum an den Zielstrukturen der Keime sowie die bereits erwähnte Bildung von inaktivierenden Enzymen, den Betalactamasen. Durch die Kombination mit Betalactamase-Hemmern wie Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam und durch die Weiterentwicklung der chemischen Struktur der Antibiotika können diese Resistenzmechanismen heute weitgehend umgangen werden. Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame sowie einige Penicillin-Varianten sind stabil gegenüber Betalactamasen.
Fosfomycin
Wie die Betalactame hemmt auch Fosfomycin die bakterielle Zellwandsynthese. Es ist Mittel der Wahl bei akuten, unkomplizierten Harnwegsinfekten bei Frauen. Die Anwendung erfolgt als Einmalgabe. Zu den Mahlzeiten sollten die Patientinnen mindestens zwei Stunden Abstand einhalten. Als Nebenwirkungen werden gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, allergische Reaktionen und erhöhte Leberwerte beschrieben. In der Schwangerschaft und Stillzeit sollte der Arzt bevorzugt Penicilline, Cephalosporine oder Makrolide verschreiben. Da Fosfomycin aktiv über Transporter in die Bakterienzelle aufgenommen wird, haben einzelne Keime eine Resistenz durch Veränderung dieser Transporter entwickelt.
Tetracycline
Tetracycline wie Doxycyclin, Tetracyclin oder Minocyclin hemmen die bakterielle Proteinsynthese. Sie werden unter anderem bei Atemwegsinfektionen eingesetzt. Da die Wirkstoffe während des Wachstums in die Zähne eingelagert werden und gelblich-braune Verfärbungen verursachen können, sollten sie bei Schwangeren sowie bei Kindern unter acht Jahren nicht angewendet werden. Zudem können sie die Haut gegenüber Sonnenlicht sensibilisieren. Gerade im Sommer sollte daher während der Antibiotikatherapie direkte Sonneneinstrahlung gemieden werden beziehungsweise ein Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor gewählt werden.
Aufgrund ihrer chemischen Struktur bilden Tetracycline Komplexe mit mehrwertigen Kationen. Zur Einnahme von Milchprodukten sowie Calcium-, Magnesium- und Eisen-haltigen Arznei- und Nahrungsmitteln sollten daher mindestens zwei Stunden Abstand eingehalten werden. Die möglichen Resistenzmechanismen gegen Tetracycline sind vielfältig. Sie reichen von einem verminderten Transport in die Zelle über einen aktiven Transport aus der Zelle heraus bis hin zu veränderten Bindungsstellen an den Zielstrukturen des Bakteriums.
Makrolide
Wie die Tetracycline unterbinden auch Makrolide wie Erythromycin, Roxithromycin und Azithromycin die Synthese bakterieller Eiweiße. Sie werden bei Infektionen mit grampositiven Erregern, vor allem bei Resistenz gegenüber Penicillinen und bei Patienten mit Penicillinallergie eingesetzt. Als Nebenwirkungen treten Durchfälle, Überempfindlichkeitsreaktionen sowie Veränderungen des Herzrhythmus auf. In der Schwangerschaft und Stillzeit eignet sich vor allem die Anwendung von Erythromycin. Für Kinder stehen verschiedene Trockensäfte zur Verfügung, die nach Körpergewicht dosiert werden (siehe Kasten auf Seite 16). Resistenzen treten vor allem durch veränderte Bindungsstellen sowie einen aktiven Transport des Antibiotikums aus der Zelle auf.
Fluorchinolone
Fluorchinolone oder auch Gyrasehemmer verhindern die bakterielle DNA-Synthese. Zu dieser Substanzklasse zählen zum Beispiel Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin, die häufig bei Atemwegsinfekten eingesetzt werden. Mögliche Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle, ein vermindertes Reaktionsvermögen, Kopfschmerzen, Sehnenrupturen, Leberversagen, Herzrhythmus-Veränderungen, schwerwiegende Hautreaktionen, ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle sowie eine gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber dem Sonnenlicht. Die Wirkstoffe bilden wie die Tetracycline Komplexe mit mehrwertigen Kationen. In der Schwangerschaft und Stillzeit sind Fluorchinolone kontraindiziert. Wegen der Gefahr irreversibler Schäden des Gelenkknorpels sollten sie auch bei Kindern und Jugendlichen nicht vor Abschluss der Wachstumsphase angewendet werden. Der wichtigste Resistenzmechanismus ist die Veränderung der Zielstruktur im Bakterium.
Sulfonamide
Sulfonamide wie Sulfadiazin und Sulfamethoxazol hemmen die bakterielle Synthese von Folsäure. Beim Menschen rufen sie keinen Folsäure-Mangel hervor, da dieser Folsäure ohnehin nicht selbst herstellen kann, sondern auf die externe Zufuhr angewiesen ist. Folsäure ist die Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure, das an Zellteilungsprozessen beteiligt ist. Sulfonamide kommen zum Beispiel bei Harnwegsinfekten und Toxoplasmose zum Einsatz. Als Nebenwirkungen können Appetitlosigkeit, Übelkeit, allergische Reaktionen, Blutbildveränderungen, gesteigerte Blutungsneigung und Hautreaktionen auftreten. In der Schwangerschaft und Stillzeit sind Penicilline, Cephalosporine und Makrolide zu bevorzugen. Auch bei Neugeborenen sollte aufgrund der verlangsamten Ausscheidung auf alternative Antibiotika ausgewichen werden.
Sulfamethoxazol ist nur noch in fixer Kombination mit Trimethoprim, einem weiteren Folsäure-Antagonisten, unter dem Namen Cotrimoxazol im Handel. Beide Stoffe unterstützen sich gegenseitig in ihrer Wirkung und können kombiniert mehr Erregerarten abtöten als alleine. Ein weiterer Vorteil ist, dass die Kombination die Entwicklung von Resistenzen verzögert.
Metronidazol
Metronidazol bildet ein Radikal, das Strangbrüche der DNA verursacht. Sauerstoff verhindert die Radikalbildung, sodass Metronidazol ausschließlich gegen Bakterien wirksam ist, die in Körperregionen mit schlechter Sauerstoffversorgung zu finden sind. Alle anderen Erreger sind demzufolge resistent. Daher eignet sich der Einsatz von Metronidazol nur bei Infektionen mit anaeroben Keimen. Mögliche Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Schwindel, Kopfschmerzen, ein metallischer Geschmack und Hautreaktionen.
Metronidazol hemmt das Enzym Aldehydoxidase, das beim Menschen für den Abbau von Alkohol gebraucht wird. Durch die Anreicherung eines giftigen Zwischenprodukts des Alkoholabbaus treten verstärkt Symptome wie Schwindel, Kopfschmerzen, Brechreiz, Herzklopfen und Blutdruckabfall auf. Daher sollte während der Einnahme von Metronidazol auf den Konsum von Alkohol konsequent verzichtet werden. Die Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
Durch die Zunahme von Resistenzen stehen immer weniger geeignete Antibiotika für die Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten zur Verfügung. Gleichzeitig werden immer weniger neue Antibiotika entwickelt, denn dies ist für die pharmazeutische Industrie wenig reizvoll, wie die Bundesregierung in ihrer Broschüre »DART 2020 – Antibiotika-Resistenzen bekämpfen zum Wohl von Mensch und Tier« zusammenfasst. Die Gewinnaussichten seien im Vergleich zum hohen Forschungsaufwand sehr niedrig. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung fördert daher Projekte zum Thema Antibiotika-Resistenzen an Universitäten, außeruniversitären Forschungseinrichtungen sowie in Unternehmen.
Die Deutsche Antibiotika-Resistenzstrategie (DART) wurde 2008 ins Leben gerufen und hat zum Ziel, Antibiotika-Resistenzen in Deutschland zu erkennen, zu verhüten und besser bekämpfen zu können. Auch die Europäische Kommission und die Weltgesundheitsorganisation WHO haben bereits Aktionspläne verabschiedet, um die Behandlung von Infektionskrankheiten mit effektiven und sicheren Medikamenten aufrechtzuerhalten. Neben diesen gesundheitspolitischen Initiativen können auch PTA und Apotheker durch eine kompetente und hochwertige Beratung ihren Beitrag leisten. /
Antibiotika
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