Von Herstellung bis Abgabe

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Biologika in der Apotheke

Biologika, häufig auch als Biopharmazeutika bezeichnet, haben die Therapie zahlreicher chronischer und schwer behandelbarer Erkrankungen grundlegend verändert. Für die Apotheke sind diese Arzneimittel nicht nur wegen ihrer hohen Preise bedeutsam, sondern auch, weil sie besondere Anforderungen an Beratung und Logistik stellen.

Unter dem Begriff Biologika wird eine große Spannbreite an Arzneimitteln zusammengefasst, deren Wirkstoffe mithilfe lebender Zellen oder Organismen biotechnologisch hergestellt werden. Typische Vertreter sind monoklonale Antikörper, Fusionsproteine, rekombinante Hormone oder Zytokine. Im Unterschied zu klassisch chemisch synthetisierten Wirkstoffen handelt es sich um großmolekulare, strukturell komplexe Substanzen, deren Eigenschaften wesentlich von ihrem Herstellungsprozess abhängen. Auch im Vergleich zu pflanzlichen Arzneimitteln besteht eine klare Abgrenzung, da es sich bei den Phytopharmaka um Extrakte oder andere Zubereitungen aus Heilpflanzen handelt. Beispiele für Biologika sind humane Insuline (zum Beispiel rekombinant hergestelltes Insulin), Impfstoffe, monoklonale Antikörper (etwa gegen den Tumor-Nekrose-Faktor α – TNF-α) oder Gerinnungsfaktoren.

In Deutschland sind derzeit mehrere Hundert Biologika zugelassen. Sie zählen zu den hochpreisigen Arzneimitteln, was ihrem aufwendigen biotechnologischen Entwicklungs- und Produktionsprozess geschuldet ist. Biosimilars sind Nachahmerpräparate von bereits etablierten Biologika. Sie sind dem Original meist sehr ähnlich, aber wegen der komplexen Produktion nicht völlig identisch (siehe Kasten). Ihre Zulassung erfordert Vergleichsstudien, um sicherzustellen, dass Biosimilars genauso wirksam und sicher sind wie das Referenzpräparat.

Entwicklung und Herstellung von Biologika sind aufwendig und streng reguliert. Während etwa Antibiotika traditionell aus Pilzkulturen gewonnen wurden, kommen bei Biopharmazeutika gentechnisch veränderte Mikroorganismen zum Einsatz. Ein historisches Beispiel ist das Insulin. Seit den 1980er-Jahren wird Humaninsulin über gentechnisch veränderte Bakterien oder Hefen hergestellt.

Grundlage für die Entwicklung sind immer Gene, in denen die Information gespeichert ist, wie bestimmte Proteine aufgebaut sind. Viele therapeutisch wichtige Wirkstoffe sind Proteine: Enzyme, Hormone, Wachstumsfaktoren oder Immunbotenstoffe wie Interferone und Interleukine. Die genetische »Sprache« ist dabei universell, das heißt, ein menschliches Gen kann prinzipiell auch von einer Bakterien-, Hefe- oder Säugetierzelle gelesen werden. Bringt man dieses Gen in eine geeignete Wirtszelle ein, beginnt diese, das gewünschte menschliche Protein zu produzieren. Die so gewonnenen Wirkstoffe nennt man rekombinante Proteine.

Die Auswahl geeigneter Zellen hängt vom Wirkstoff ab. Bakterien wachsen schnell und sind robust, können aber viele für den Menschen wichtige »Feinarbeiten« an Proteinen nicht ausführen, etwa das Anhängen bestimmter Zuckerreste. Hefezellen beherrschen diese Veredelung teilweise, jedoch oft in einer Form, die sich von der menschlichen unterscheidet. Für besonders komplexe Proteine greift man deshalb auf Säugetierzellen zurück, die den menschlichen Zellen sehr ähnlich sind. Eine wichtige Rolle spielen dabei sogenannte CHO-Zellen, die ursprünglich aus den Eierstöcken eines chinesischen Hamsters stammen. Diese Zelllinie wird seit Jahrzehnten weltweit eingesetzt und hat sich als außergewöhnlich stabil und leistungsfähig erwiesen. Auch Insektenzellen, Pflanzenzellen oder in seltenen Fällen transgene Tiere kommen zum Einsatz, etwa wenn Proteine über die Milch gewonnen werden.

Ist der passende Zelltyp gefunden, wird er schrittweise an die industrielle Produktion angepasst. Die Zellen werden vermehrt, in immer größere Bioreaktoren überführt und unter genau kontrollierten Bedingungen kultiviert. Temperatur, Nährstoffzusammensetzung, Sauerstoffgehalt und sogar die Rührgeschwindigkeit beeinflussen, wie viel Wirkstoff entsteht und welche exakte Struktur er hat. Nach der Produktion folgt eine aufwendige Reinigung. Zellreste und Nebenprodukte müssen vollständig entfernt werden, ohne das empfindliche Protein zu beschädigen.

Schon kleine Änderungen im Herstellungsprozess können die Eigenschaften des Wirkstoffs verändern. Ein biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel ist daher untrennbar mit seinem Herstellungsverfahren verbunden. Biosimilars sind daher dem Original ähnlich, aber nie vollkommen identisch.

Da die natürliche Produktionsumgebung schwankt, muss auch jede Produktionscharge von Biologika sorgfältig kontrolliert werden. Die Struktur von Proteinen ist hochkomplex, sodass eine rein chemische Analyse oft nicht ausreicht. Stattdessen werden sogenannte Bioassays eingesetzt. Diese messen die biologische Aktivität des Wirkstoffs in einem lebenden System oder Zellmodell, um sicherzustellen, dass das Medikament die erwartete therapeutische Wirkung erzielt. Einige Biopharmazeutika wie Impfstoffe unterliegen einer zusätzlichen staatlichen Prüfung durch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI).

Auch im Wirkmechanismus unterscheiden sich Biologika von klassischen Medikamenten. Sie greifen hochselektiv in krankheitsrelevante Signalwege ein und blockieren beispielsweise spezifische Bestandteile des Immunsystems oder entzündlicher Signalwege. Bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen richten sie sich meist gegen bestimmte Zytokine oder Immunzellrezeptoren. Beispiele sind TNF-α-Blocker (wie Infliximab, Adalimumab), die den allgegenwärtigen Entzündungsboten TNF-α neutralisieren, IL-6-Rezeptor-Antikörper (wie Tocilizumab) oder IL-17/IL-23-Antikörper (wie Secukinumab, Ustekinumab) bei Psoriasis. Andere Biologika hemmen B-Lymphozyten – Rituximab etwa bindet an das CD20-Antigen auf der Oberfläche von reifen B-Zellen und B-Zell-Tumoren. Oder sie modulieren die T-Zell-Aktivierung: Das Fusionsprotein Abatacept bindet mit seiner CTLA-4-Domäne an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen und verhindert so die Costimulation der T-Zelle. Indem diese Schlüsselmediatoren blockiert werden, wird die Entzündung gedämpft und körpereigene Zerstörungsprozesse werden verlangsamt.

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Autoimmunerkrankung mit chronischer Gelenkentzündung und ein Anwendungsgebiet für zahlreiche Biologika. Betroffene leiden unter Beschwerden wie Gelenkschwellungen, Morgensteifigkeit, Schmerzen und Müdigkeit. Langfristig führt eine aktive Arthritis unbehandelt zu Gelenkzerstörung und einem erheblichen Verlust an Lebensqualität. TNF-α-Blocker wie Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Certolizumab oder Golimumab, IL-6-Blocker, Rituximab oder Abatacept kommen dann zum Einsatz, wenn Standardmedikamente nicht ausreichen. In Kombination mit konventionellen DMARD (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) oder als Monotherapie senken Biologika den klinischen Aktivitäts-Score (DAS28) und steigern die Remissionsraten. In Studien erreichten die mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten häufiger eine Remission oder niedrige Krankheitsaktivität als solche unter traditioneller Therapie. Durch den entzündungshemmenden Effekt lassen sich funktionelle Einschränkungen zurückbilden und Alltagsfunktionen verbessern.

Bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis führen Biologika häufig zu einer nahezu kompletten Abheilung der Hautläsionen. TNF-α-Blocker, IL-17-Antikörper (wie Secukinumab) oder IL-12/23-Inhibitoren (Ustekinumab) blockieren gezielt die Entzündungskaskade bei der Erkrankung. Studien zeigen, dass 70 bis 90 Prozent der Patienten unter diesen Therapien eine mindestens 75-prozentige Besserung des Psoriasis Area and Severity Indexes (PASI-75) erreichen. Das verbessert das Selbstwertgefühl und die Lebensqualität. Eine Psoriasis-Arthritis (Gelenkbeteiligung) bessert sich meist ebenfalls durch die Therapie. Biologika erlauben insgesamt eine effektivere Symptomkontrolle als traditionelle systemische Therapien wie Methotrexat allein.

Bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind seit vielen Jahren TNF-Blocker wie Infliximab oder Adalimumab zugelassen. Diese reduzieren die Entzündungsaktivität, fördern die Schleimhautheilung und verlängern Remissionsphasen. Der Integrin-Antagonist Vedolizumab hemmt die Adhäsion von T-Zellen auf Darm-Endothelzellen und wirkt so den Entzündungsprozessen entgegen. Ustekinumab bindet an IL-12 und IL-23 und verhindert so deren Bindung an den Zielrezeptor auf naiven T-Zellen. So wird die Entzündung unterbrochen. In der Praxis kann eine frühe Biologika-Behandlung Krankenhausaufenthalte, Fisteln oder Stenosen reduzieren und die Lebensqualität verbessern. Häufig ist die Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat sinnvoll.

Biologika erweitern das Behandlungsspektrum für viele chronisch-entzündliche Erkrankungen. Sie ermöglichen eine effektive »Treat-to-Target«-Strategie, bei der eine komplette Remission angestrebt wird, was mit herkömmlichen Mitteln kaum möglich wäre. Auch in der Onkologie verbessern sie die Prognose. Checkpoint-Inhibitoren lösen die Bremsen des Immunsystems und haben unter anderem bei fortgeschrittenem Melanom und Nierenzellkarzinom die Überlebensperspektiven verbessert. CAR-T-Zelltherapien basieren auf autologen, gentechnisch veränderten T-Zellen, die Tumorzellen gezielt erkennen und bei bestimmten hämatologischen Neoplasien kurativ wirken können. Monoklonale Antikörper ergänzen die Standardtherapien, indem sie zum Beispiel Wachstumsfaktoren blockieren.

Biologika werden ausschließlich parenteral verabreicht, in Kliniken meist als intravenöse Infusion oder zu Hause per Fertigspritze/Fertiginjektor zur subkutanen Injektion. Orale Darreichungsformen gibt es nicht, da die Wirkstoffe als Proteine im Magen zerstört würden. Die Verträglichkeit moderner Biologika wird insgesamt als sehr gut bewertet. Da die Medikamente jedoch in das Immunsystem eingreifen, ist das Infektionsrisiko erhöht. Latente Infektionen können reaktiviert werden. Da Biologika Fremdeiweiße sind, bildet der Körper manchmal Antikörper gegen sie. Solche Anti-Drug-Antikörper (ADA) können die Wirksamkeit der Therapie mindern und bei manchen Patienten ein sekundäres Therapieversagen verursachen.

Außerdem sind sogenannte Infusions- oder Injektionsreaktionen bekannt. So entwickeln einige wenige Patienten akute Reaktionen während oder kurz nach der Infusion eines Biologikums. Diese reichen von Kopfweh und Fieber bis zu Atemnot und Hautausschlag. Sie treten häufiger beim ersten Einsatz auf und sind meist gut behandelbar. Lokale Reizungen an Injektionsstellen (Rötung, Schwellung) sind unter subkutanen Präparaten häufig, aber meist nur leicht ausgeprägt. Insgesamt gilt: Die Immun- und Infektionsrisiken sind der Preis für die hohe Wirksamkeit von Biologika. Mit Maßnahmen wie Screenings, Prophylaxen und engmaschigem Monitoring bleiben sie jedoch in der Regel beherrschbar.

Weil moderne Biologika erst seit gut 20 Jahren breit eingesetzt werden, laufen noch Langzeitbeobachtungsstudien. Bisher gibt es keinen schlüssigen Hinweis auf ein allgemein erhöhtes Krebsrisiko durch die Arzneimittel. Die aktuelle Studienlage deutet eher darauf hin, dass ein Teil der Biologika langfristig nicht mehr Nebenwirkungen verursacht als eine unkontrollierte Entzündung. Dennoch sollte die Therapie nur so lange wie nötig eingesetzt werden.

Für die Beratung in der Apotheke sind Hinweise zur Kühlkette und die Verabreichung wichtig (siehe Kasten). Ein weiteres mögliches Thema, das PTA bei Patienten ansprechen können, sind Impfungen. Diese sollten unter Biologika-Therapie nach dem Prinzip »so viel Schutz wie möglich, so wenig Risiko wie nötig« geplant werden.

Standardimpfungen werden möglichst vor Therapiebeginn komplettiert. Tot‑, Konjugat‑ und mRNA‑Impfstoffe können oft unter Biologika-Therapie gegeben werden. Die Immunantwort kann abgeschwächt sein, ein Impfversuch wird häufig dennoch empfohlen. Die Gabe von Lebendimpfstoffen muss sorgfältig geplant werden, wenn diese nach Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich ist. Neben dem spezifischen Biologikum sind bei der Impfentscheidung auch Faktoren wie die Begleitmedikation (etwa Glucocorticoide, andere DMARD), geplante Reisen oder besondere Risiken zu berücksichtigen.

Biologika stehen insgesamt exemplarisch für eine zunehmend individualisierte, zielgerichtete Pharmakotherapie. Ihr klinischer Nutzen ist unbestritten. Eine Herausforderung für das Gesundheitssystem ist der hohe Preis. Das Apothekenteam unterstützt Patienten durch qualifizierte Beratung und Sicherstellung der korrekten Lagerung und Anwendung. Es sensibilisiert auch für Nebenwirkungen und Infektionsrisiken und unterstützt bei Fragen zu Therapietreue.