Blutverdünnung als Balanceakt

Die Gerinnselbildung ist eine gefürchtete Komplikation von Covid-19 und nun auch der Impfstoffe von Astra Zeneca und Janssen. Doch auch jenseits des Coronavirus bringen zahlreiche Krankheiten oder Zustände bei Jung und Alt die Blutgerinnung aus der Balance: Seien es Herzrhythmusstörungen oder ein Stent, Operationen, Schwangerschaft oder Krebs. »Im Volksmund wird alles als Blutverdünner bezeichnet, was die Gerinnung in irgendeiner Form herabsetzt«, weiß Martina Schwald, Fachapothekerin für klinische Pharmazie der Krankenhausapotheke des Universitätsklinikums Heidelberg. Seit vielen Jahren berät sie auf der Station für Gefäßchirurgie Ärzte rund um die oft komplexe Medikation multimorbider Patienten. Ohne ein oder zwei »Blutverdünner« verließen diese das Krankenhaus quasi nie. »Natürlich reicht der Begriff nicht, um die tatsächlichen Vorgänge zu beschreiben.« Denn bei der Blutstillung greifen zelluläre und plasmatische Blutgerinnung komplex ineinander. Die primäre und sekundäre Hämostase beeinflussen sich wechselseitig und laufen teilweise gleichzeitig ab. Wirklich dünnflüssiger macht jedoch weder Marcumar® noch Aspirin® das Blut. Doch der Reihe nach.

Der bekannteste TAH ist die Acetylsalicylsäure. Sie verhindert als irreversibler COX-1-Hemmer die Bildung von Thromboxan A2, das die Thrombozytenaggregation sowie Gefäßkonstriktion stimuliert. Theoretisch genügen bereits 50 mg täglich, um kardioprotektiv zu wirken. Dafür müssen konstant etwa 95 Prozent der COX-1 blockiert sein. In Deutschland sind 100 mg einmal pro Tag etabliert. Manchmal treten gastrointestinale Beschwerden wie Sodbrennen, Völlegefühl oder Magenbeschwerden auf. Die Einnahme nach dem Essen erhöht die Verträglichkeit.

»Von magensaftresistenten Formulierungen rate ich grundsätzlich ab, da diese - falls sie nicht nüchtern eingenommen werden - im Magen kumulieren können«, erklärt Schwald. Die Nebenwirkungen seien ohnehin eher systemisch bedingt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ibuprofen müssen Patienten auf das Timing achten, erinnert sie: »Ansonsten kommt ASS nicht an seinen Wirkort, da sich Ibuprofen bildlich gesprochen querlegt.« Deshalb müsse ASS unbedingt 2 Stunden vor oder 6 bis 8 Stunden nach Ibuprofen genommen werden. Vor operativen Eingriffen darf die Einnahme von ASS übrigens auf keinen Fall eigenmächtig unterbrochen werden. Denn durch einen Rebound-Effekt kann die Therapiepause kardiale Ereignisse auslösen. Diese Gefahr übersteigt meist deutlich das Blutungsrisiko. Betroffene überlassen die Risikoabwägung also besser dem Fachmann.

Auch ADP-Rezeptor-Antagonisten beeinträchtigen die Thrombozytenadhäsion und -aggregation, indem sie den Signalweg unterbrechen. Die Wirkstoffe Clopidogrel (Plavix®) und Prasugrel (Effient®) wirken irreversibel. Ihre Wirkung hält nach dem Absetzen analog zu ASS noch einige Tage an. Beide Arzneistoffe sind Prodrugs und müssen erst in ihre aktive Wirkform metabolisiert werden. Prasugrel wird durch Esterasen und verschiedene CYP-Enzyme aktiviert, wobei Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren kein Problem darstellen. Bei Clopidogrel treten hingegen immer wieder Therapieversager auf. Ein Grund dafür sind einerseits Interaktionen mit CYP2C-19-Hemmern: So sind etwa laut Schwald »Protonenpumpenhemmer und Clopidogrel nicht die besten Freunde. Omeprazol hemmt die Aktivierung ganz sicher, Pantoprazol wahrscheinlich eher nicht«. Andererseits besteht bei einigen Patienten ein Polymorphismus im CYP2C-19. Bei den sogenannten Slow-Metabolizern arbeitet das CYP-Enzym deutlich geringer, sodass zu wenig aktiver Wirkstoff im Blut zirkuliert. 

Ticagrelor (Brilique®) wirkt direkt und ist ein reversibler ADP-Rezeptor-Hemmer. Die Wirkung schwindet nach vergessener Dosis rasch, sodass Patienten eine gute Compliance brauchen, welche leider durch die zweimal tägliche Einnahme zusätzlich erschwert wird. Da Ticagrelor über CYP3A-4 abgebaut wird, ist die Liste der potenziellen Interaktionenspartner lang: Simvastatin (Substrat), Clarithromycin und Ritonavir (Inhibitoren), Johanniskraut, Rifampicin, Dexamethason und Carbamazepin (Induktoren).

»Clopidogrel ist beispielsweise zugelassen als Sekundärprophylaxe nach akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall und peripherer arterieller Verschlusskrankheit«, fasst Schwald zusammen. »Nach einer Stent-Implantation folgt am Anfang die duale Plättchenhemmung.« Dabei werden ADP-Rezeptor-Antagonisten und ASS für wenige Monate miteinander kombiniert.

Im Gegensatz dazu greifen Antikoagulanzien nicht an Thrombozyten, sondern in die Gerinnungskaskade ein. Das tun sie, indem sie:

• direkt die Gerinnungsfaktoren blockieren, wie die modernen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAKs/NOAKs)
• wie Cumarine ihre Synthese unterbinden
• oder wie Heparine den gerinnungshemmenden Stoff Antithrombin aktivieren.

Heparine sind große, negativ geladene Ketten aus Aminozuckern unterschiedlicher Größe. Entscheidend für ihre Gerinnungshemmung ist ein Pentasaccharid-Grundgerüst. Es beschleunigt die Wirkung vom körpereigenen Antithrombin um das 1000-Fache, sodass Heparin effektiv den Gerinnungsfaktor Xa und je nach Kettenlänge zusätzlich Faktor IIa hemmt. Naives Heparin wird aus Darmmukosa von Schweinen gewonnen. Durch chemische oder enzymatische Spaltung und Fraktionierung entstehen die niedermolekularen Heparine wie Dalteparin (wie Fragmin®), Enoxaparin (wie Clexane®, Hepaxane®) und Certoparin (wie Mono-Embolex®). Fondaparinux (wie Arixtra®) ist ein synthetisches Heparin-Analogon. Das Pentasaccharid hemmt selektiv nur Gerinnungsfaktor Xa.

»Niedermolekulare Heparine haben vor allem vor einer Operation, orthopädischen Verletzungen sowie bei Thrombosen bei Tumoren einen gewissen Stellenwert«, sagt Schwald. Ihr Wirkstoffgehalt wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben und sie müssen subkutan gespritzt werden. Gefürchtet wird besonders die sogenannte Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II. Dabei bilden sich Antikörper gegen einen Heparin/Protein-Komplex, wodurch es zur Thrombenbildung gepaart mit einem starken Abfall der Thrombozyten kommt. Diese Nebenwirkung kann lebensbedrohlich verlaufen.

Oral anwendbar sind hingegen die Cumarine Phenprocoumon (Marcumar®) und Warfarin (Coumadin®). Sie inhibieren die Vitamin-K-Epoxidreduktase und erzeugen einen Vitamin-K-Mangel. »Vitamin-K-Antagonisten hemmen so in der Leber die Bildung der aktivierbaren Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X«, erklärt die Klinikapothekerin. »Sie sind indirekte Inhibitoren, da sie die Faktoren nicht direkt blockieren.« Ehe die Wirkung eintritt, müssen zunächst die noch vorhandenen Gerinnungsfaktoren verbraucht werden. Durch Cumarine stockt auch die Synthese von Protein C und S. Diese wirken gerinnungshemmend, haben mit wenigen Stunden aber eine deutlich kürzere Halbwertszeit als Gerinnungsfaktoren (mehrere Tage). Daher steigt das Thromboserisiko zunächst an und macht bis zum Erreichen der Ziel-INR eine begleitende Heparintherapie erforderlich. Im Notfall kann Vitamin K die Wirkung antagonisieren.

Aber auch Vitamin K-haltige Nahrung, zahlreiche Arzneistoffe und selbst Rauchen beeinflussen die Wirksamkeit. »Die Gerinnungshemmung muss daher regelmäßig mit Hilfe der INR überwacht werden.« Die individuelle Anpassung bietet jedoch auch Vorteile: Selbst stark unter- oder übergewichtige Menschen erhalten so ihre ideale Dosis. Mit CoaguChek® können geschulte Patienten die INR sogar zu Hause bestimmen und sparen sich die Blutabnahme beim Arzt.

Genau darin unterscheiden sich die sogenannten direkten (neuen) oralen Antikoagulanzien (DOAK, NOAK). Dabigatran (Pradaxa®) hemmt selektiv den Gerinnungsfaktor IIa, während Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®) und Edoxaban (Lixiana®) Faktor Xa hemmen. Sie werden nach festem Schema dosiert, was eine leichtere Handhabbarkeit für Patienten mit sich bringt. »Die Therapie muss nicht über Labormessungen überwacht werden, kann sie aber auch nicht«, gibt die Apothekerin zu bedenken. Natürlich seien Spiegelmessungen möglich, aber diese bieten keine Aussagekraft über die Wirkung. Dadurch fehlen einerseits eine Kontrolle über die Compliance und andererseits die Chance zur laborgestützten Dosisfindung. Stattdessen reduziert der Arzt im eigenen Ermessen die Dosis beispielsweise bei Niereninsuffizienz, Blutungen, hohem Alter oder je nach Komedikation.

Gerade bei Blutverdünnern hängt der Nutzen maßgeblich von der Compliance ab. Da die Medikation meist langfristig erfolgt, beeinflussen vor allem Nebenwirkungen die Therapietreue. Eine Frage nach der Verträglichkeit lohnt sich also immer. Bei Dabigatran lindert etwa die Einnahme zum Essen dyspeptische Beschwerden. Auch harmloses, aber lästiges Nasenbluten kann die Compliance erschüttern. Fällt Patienten die zweimal tägliche Anwendung von Apixaban schwer, sollten sie dies ehrlich ihrem Arzt schildern.

Alle Antikoagulanzien haben ein enges therapeutisches Fenster. Zu niedrig darf nicht dosiert werden, um Blutgerinnsel adäquat zu verhindern. Zu hohe Dosen stehen jedoch ernsten Blutungskomplikationen entgegen. Wechselwirkungen spielen dabei eine wichtige Rolle. »Neben Marcumar® macht besonders Dabigatran sehr viele Interaktionen«, so Schwald. Ein Interaktions-Check darf nie fehlen - man müsse jedoch auch beurteilen können, ob diese relevant sind. 

Arzneistoffe, die ebenfalls die Gerinnung beeinflussen, sollten nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Mittel wie nicht-steroidale Antirheumatika oder Glucocorticoide können den Magen reizen und Blutungen auslösen. Patienten sollten daher entsprechende Beschwerden rasch abklären und Warnsignale wie schwarz gefärbten Stuhl kennen. In der Selbstmedikation sieht die Apothekerin Einzeldosen von Ibuprofen und Co hingegen eher unkritisch: »Kurzfristig kann man jedes Schmerzmittel nehmen, solange es nicht chronisch ist und der Patient ohnehin zu gefährlichen Blutungen neigt.« Paracetamol ist die sicherste Variante.

Manche Patienten verlangen am HV auch gezielt Aspirin® zur Thromboseprophylaxe vor einem Langstreckenflug. »Außer einer Gewissensberuhigung bringt es nichts«, meint Schwald. »Das ist ein Thrombozytenaggregationshemmer ohne Einfluss auf die Gerinnung.« Doch wann nimmt man eigentlich was? Für die Praxis bewährt sich folgende Merkhilfe: Antikoagulanzien bei venösen, TAH bei arteriellen Störungen. »TAH kommen meist kardial zum Einsatz, also nach Herzinfarkt, bei Angina pectoris oder nach einem Stent«, erklärt Schwald. »Auch bei Gefäßverschlüssen wie bei pAVK oder einer transitorisch-ischämischen Attacke sind sie gängig.« Denn bei hohen Fließgeschwindigkeiten des Blutes in Arterien ist es das Steckenpferd der Thrombozyten, schnell auf einen Defekt zu reagieren.

Damit das Blut zu einem Gerinnsel verklumpt, darf es nur langsam fließen oder steht sogar. Einsatzgebiet der Antikoagulanzien ist daher im venösen System sowie bei Vorhofflimmern im Herzen. Bei Letzterem können sich Thromben im Vorhof bilden, wenn das Blut nicht mehr gleichmäßig aus dem Herzen gepumpt wird. Dann droht ebenfalls ein Schlaganfall. Aber auch die Immobilisation etwa nach Operationen ist kritisch und Risikofaktor für eine tiefe Beinvenenthrombose, die in einer Lungenembolie münden kann. Allgemeine Maßnahmen wie ausreichend Flüssigkeit, regelmäßige Bewegung, um die Venenklappen zu aktivieren, sowie gegebenenfalls Kompressionsstrümpfe dürfen dann nicht fehlen. Bei entsprechender Risikokonstellation raten Ärzte darüber hinaus zur medikamentösen Prophylaxe. 

Selbst Krebs bringt mitunter die Gerinnung aus der Balance. »Das Thromboserisiko bei Krebs hängt vom Tumor ab. Das höchste Risiko besteht beim Hirntumor oder Pankreas-Karzinom«, erklärt Schwald. »Vitamin-K-Antagonisten wirken nicht immer ausreichend.« Neuere Studien machen Hoffnung, dass DOAKs bei Tumorpatienten womöglich niedermolekulare Heparine in der Prophylaxe ablösen und Patienten die tägliche Spritze ersparen können.

Auch bei Schwangeren steht die Gerinnung Kopf. In anderen Umständen steigen Fibrinogen und weitere Gerinnungsfaktoren an, während die Synthese von gerinnungshemmenden Stoffen wie Protein S und Antithrombin III sinkt. Die fibrinolytische Aktivität ist vermindert und zusätzlich die Thrombozyten-Aggregabilität erhöht, da unter anderem die Konzentration von Thromboxan A2 ansteigt. Ärzte nennen dies »Hyperkoagulabilität«, das Risiko für eine Thrombose steigt also an.

Üblicherweise wird dieser Effekt bei gesunden Schwangeren durch das physiologisch erhöhte Plasmavolumen ausgeglichen, welches das Blut verdünnt und eine gute Mikrozirkulation ermöglicht. Unentdeckte Gerinnungsstörungen können bei Mutter und Kind zu Komplikationen führen. Bilden sich Thromben in der Plazenta, kann etwa eine Fehlgeburt oder Frühgeburt ausgelöst werden oder es kommt gar nicht erst zur Schwangerschaft. Ihre Durchblutung ist schließlich essenziell für die Entwicklung des Fetus.

Niedermolekulare Heparine sind in der Schwangerschaft das Mittel der Wahl, denn sie sind nicht plazentagängig und langjährig untersucht. Bei erhöhtem Risiko für Präeklampsie oder HELLP-Syndrom liegen gute Daten für die Einnahme von 100 mg Acetylsalicylsäure bis zur 34. SSW vor. Dafür muss die Anwendung bereits in der Frühschwangerschaft begonnen werden. Eine allgemeine Empfehlung für Schwangere besteht aber nicht! Die Indikation gehört klar in ärztliche Hände, denn jeder Eingriff in die Gerinnung ist eine Gratwanderung zwischen Chancen und Risiken.