Die Grundlage macht’s

Salben, Cremes und Gele: Klassiker wie diese stehen im Rezepturalltag besonders häufig auf der Tagesordnung. Aber auch seltenere Vertreter wie Pasten, Lotionen und Schäume kommen hin und wieder vor. Sie alle zählen zu den sogenannten halbfesten Zubereitungen und sind in der Regel zur Anwendung auf der Haut oder den Schleimhäuten wie der Nase oder auch am Auge bestimmt.

Definitionsgemäß bestehen halbfeste Zubereitungen aus einer einfach oder mehrfach zusammengesetzten Grundlage, in denen ein Wirkstoff eingearbeitet sein kann. Aber auch schon ohne Wirkstoff, das heißt die Grundlage allein, kann eine Wirkung hervorrufen und beispielswiese den Hydratationszustand der Haut verändern und so pflegend wirken. Es gilt das Motto: »Die Grundlage macht’s!«

Die systematische Einteilung der halbfesten Zubereitungen beziehungsweise der Grundlagen ist in der Praxis nicht immer eindeutig, und vor allem industriell hergestellte Zubereitungen tragen die Bezeichnungen Salbe und Creme oft nicht korrekt. So handelt es sich beispielsweise bei der Glucocorticoid-haltigen Dermatop® Salbe aus galenischer Sicht um eine Creme. PTA und Apotheker sollten sich am besten an den Definitionen des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.) in der Monographie »Halbfeste Zubereitungen« (siehe Grafik) orientieren. Bei der Einteilung spielen lipophile, das heißt fettliebende, beziehungsweise hydrophile, also wasserliebende Eigenschaften sowie die Frage, ob es sich um ein einphasiges oder mehrphasiges System handelt, eine entscheidende Rolle.

Salben sind nach Definition des Ph. Eur. einphasige wasserfeie Grundlagen. Abhängig davon, wie viel Wasser die Salbengrundlage aufnehmen kann, unterscheidet das Arzneibuch zwischen hydrophoben und hydrophilen Salben. Letztere bestehen üblicherweise aus Macrogolen, auch Polyethylenglykole genannt, und lassen sich mit Wasser mischen. Eine Besonderheit stellen wasseraufnehmende Salben dar. Sie bestehen in der Regel aus Grundlagen der hydrophoben Salben plus ein oder mehrere Emulgatoren. Dadurch können sie größere Mengen Wasser aufnehmen, weshalb sie häufig auch als Absorptionsgrundlagen bezeichnet werden. Durch Einarbeiten von Wasser erhält man je nach Art des Emulgators eine lipophile (W/O) beziehungsweise eine hydrophile (O/W) Creme.

Cremes sind somit mehrphasige wasserhaltige Systeme. In der Rezepturpraxis werden sie durch Aufschmelzen der wasseraufnehmenden Salbengrundlagen bei 60 bis 70 °C und der anschließenden Einarbeitung der Wasserphase mit ähnlicher Temperatur hergestellt. Aus Stabilitäts- und Konsistenzgründen sollten Cremegrundlagen bei ihrer Herstellung stets bis zum Erkalten gerührt werden, damit sich ein feinstrukturiertes Gerüst zwischen den Phasen und keine grobkristallinen Bereiche ausbilden.

Aufgrund ihres Wassergehalts sind sie je nach Phasenlage anfällig für mikrobiellen Verfall - lipophile Cremes etwas weniger, da die wässrige Phase in der Fettphase dispergiert vorliegt und Mikroorganismen es somit schwer haben, diese zu befallen. Im Gegensatz dazu sollten hydrophile Cremes in jedem Fall ausreichend geschützt werden, weshalb ihnen häufig Konservierungsmittel zugesetzt werden. Typische Vertreter in halbfesten Zubereitungen sind p-Hydroxybenzoesäureester (PHB-Ester) und Sorbinsäure. Letztere wird in der Regel als Kaliumsorbat eingearbeitet und der zur Wirkung erforderliche saure pH-Wert mit Zitronensäure eingestellt.

Ein Sonderfall unter den cremigen Rezepturgrundlagen ist die Basiscreme DAC: Sie enthält sowohl W/O- als auch O/W-Emulgatoren und nimmt eine Zwischenstellung zwischen den lipophilen und hydrophilen Cremes ein. Aufgrund ihrer amphiphilen Eigenschaften kann sie in der Rezeptur mit fetten Ölen und Lipiden angefettet oder zu einer wasserreichen Creme oder Hautemulsion verdünnt werden, wodurch sie individuell an den Therapiebedarf angepasst werden kann.

Lotionen werden in der Monographie des Ph. Eur, nicht genauer definiert. Sie lassen sich jedoch häufig als niedrigviskose beziehungsweise flüssigere Cremes verstehen. Durch ihr hohes Spreitungsvermögen lassen sie sich einfach und schnell über große Hautflächen verteilen. Pasten sind Salben mit hohen Pulveranteilen. Die Basis bilden meist hydrophobe oder wasseraufnehmende Salbengrundlagen. Der exakte Feststoffanteil ist im Arzneibuch nicht genau festgelegt. In der Literatur variieren die Angaben meist zwischen 30 und 50 Prozent.

Gele sind als »gelierte Flüssigkeiten« definiert. Sie werden mithilfe von Gelbildnern hergestellt (siehe Tabelle), die innerhalb der Flüssigkeit eine Art Gerüst bilden, wodurch diese unbeweglich wird. Es gibt lipophile Gele (Oleogele), die aus Mineralölen wie Paraffin oder flüssigen Triglyceriden hergestellt werden, sowie hydrophile Gele (Hydrogele), deren Ausgangssubstanz Wasser ist.

Die Wahl der geeigneten Grundlage und Zubereitung sollte sich unter anderem am Hautzustand (seborrhoisch oder sebostatisch), dem Krankheitsbild (akut, subakut und chronisch) sowie der gewünschten Tiefenwirkung orientieren. Zwar liegt die Entscheidungsgewalt über die verwendete Grundlage häufig beim verordnenden Arzt, dennoch sollten PTA und Apotheker die Eigenschaften und Anwendungsgebiete der verschiedenen Grundlagen kennen, da sie spätestens im Rahmen der Plausibilitätsprüfung ihre Eignung überprüfen müssen. Generell gilt der Grundsatz: »Je nach Zusammensetzungen kann die Grundlage die Wirkung der Zubereitung beeinflussen.« So bestimmen die hydrophilen beziehungsweise hydrophoben Eigenschaften der Grundlage die Tiefenwirkung der gesamten Zubereitung entscheidend mit.

Der Okklusionseffekt einer Grundlage sinkt mit zunehmender Fähigkeit, Wasser aufzunehmen. Das heißt, hydrophobe Salben wirken vollständig, lipophile Cremes mäßig und wasseraufnehmende Salben nur noch teilweise okkludierend. Letztere werden je nach enthaltenem Emulgator bei normaler bis feuchter Haut (O/W) und trockener Haut (W/O) eingesetzt. Daneben gibt es noch sogenannte Penetrationsbeschleuniger (siehe Tabelle) die als Hilfestoffe zugesetzt werden können und das Eindringen in die Haut ebenfalls erleichtern.

Hydrophile Salben wirken nicht okkludierend. Vielmehr sind solche hydrophilen Zubereitungen imstande, Wasser aus der obersten Hautschicht, der sogenannten Hornschicht, durch Diffusion aufzunehmen. Dadurch haben sie – anders als es ihre Bezeichnung vermuten lässt – eher einen austrocknenden Effekt. Sie eignen sich deshalb besonders für feuchte Haut und werden gerne als Grundlagen für antiseptische und antimykotische Zubereitungen verwendet.

Trotz ihres austrocknenden Effekts sind hydrophile Zubereitungen in der Kosmetikindustrie besonders beliebt, da sie sich einfach auftragen lassen, rasch einziehen und kaum oder keinen Fettglanz hinterlassen. Zugesetzte Feuchthaltemittel wie Glycerol und Propylenglykol können dem austrocknenden Effekt entgegenwirken. Sie werden häufig auch Hydrogelen zugesetzt, da diese ebenfalls einen austrocknenden Effekt haben. Wegen ihrer kühlenden Wirkungen werden Hydrogele gerne zur Behandlung akut-entzündlicher und juckender Hauterkrankungen beispielsweise bei entzündeten Insektenstichen eingesetzt.

Abhängig davon, wie der Wirkstoff in der Grundlage vorliegt, das heißt gelöst oder dispergiert (emulgiert oder suspendiert), kann man halbfeste Zubereitungen außerdem in drei Arten einteilen:

• Lösungssalben,
• Suspensionssalben und
• Emulsionssalben, wobei es sich hierbei im engeren Sinne eigentlich um Cremes handelt.

Ist der Arzneistoff in der Grundlage schlecht löslich, spricht man von Suspensionssalben. Sie machen den überwiegenden Teil der halbfesten Zubereitungen aus. Ein klassisches Beispiel für Suspensionssalben sind Pasten, in denen beispielsweise unlösliches Zinkoxid als Feststoff dispergiert vorliegt. Wichtige Qualitätsaspekte bei Suspensionssalben sind die Teilchengröße sowie die feine und gleichmäßige Verteilung der festen Partikel innerhalb der Grundlage. Die Partikelgröße sollte einen Durchmesser von 100 µm nicht überschreiten, da Anwender die Zubereitung sonst beim Auftragen als unangenehm empfinden. Das Ph. Eur. schreibt deshalb gar eine Überprüfung der Teilchengröße vor.

Bei der Herstellung muss der feste Wirkstoff vor der Einarbeitung in die Grundlage gegebenenfalls mithilfe einer Reibeschale zerkleinert werden. Um eine homogene Verteilung zu erzielen, empfiehlt es sich, den Wirkstoff mit etwas Grundmasse anzureiben und dann anteilig einzuarbeiten. Achtung! Wärme bei der Herstellung von Suspensionssalben nur einsetzen, wenn die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Grundlage thermounabhängig ist. Lösen sich unter Wärmeinwirkung Teile des Wirkstoffes, kann er beim Abkühlen wieder ausfallen, was wiederrum Partikelwachstum begünstigt und die Anforderung an die Teilchengröße gefährdet.

Bei Lösungssalben liegt der Wirkstoff vollständig gelöst in der Grundlage vor. Er kann entweder in die kalte oder bei ausreichender Stabilität in die geschmolzene Grundlage eingearbeitet werden. Voraussetzung hierfür ist, dass nicht mehr Wirkstoff eingearbeitet wird als tatsächlich in der kalten Grundlage löslich ist. Ansonsten besteht ähnlich wie bei den Suspensionssalben die Gefahr der anschließenden Ausfällung und des Partikelwachstums.

Die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Grundlage beeinflusst das Freisetzungsverhalten und bestimmt so den Wirkungseintritt maßgeblich mit. Generell müssen Wirkstoffe, bevor sie eine Wirkung in der Haut hervorrufen können, aus der Grundlage an der Grenzfläche zur Haut herausdiffundieren und in die obere Hautschicht eindringen. Hierfür muss der Wirkstoff gelöst in der Grundlage vorliegen, was bei Lösungssalben bereits der Fall ist. Bei Suspensionssalben hingegen muss der Wirkstoff immer erst teilweise in Lösung gehen, sodass sich innerhalb der Grundlage ein Gleichgewicht zwischen ungelöstem und gelöstem Wirkstoff einstellt. Die Wirkstoffabgabe aus Suspensionssalben ist deshalb häufig langsamer, jedoch über einen längeren Zeitraum konstant.

Da Cremes sowohl eine lipophile Fett- als auch eine hydrophile Wasserphase aufweisen, liegt der Wirkstoff in Cremes je nach Lösungseigenschaften in einer der beiden Phasen zumindest teilweise gelöst vor. Man spricht hier auch von Emulsionssalben. In der Praxis ist es bei der Herstellung sinnvoll, sofern keine fertigen Cremegrundlagen verwendet werden, lipophile Wirkstoffe in die Öl- und hydrophile Wirkstoffe in die Wasserphase einzuarbeiten. Ist die Löslichkeit in beiden Phasen gering und liegt der Wirkstoff teilweise suspendiert vor, entsteht ein gemischtes System aus Suspensions- und Emulsionssalbe. Sie zeigen ein recht komplexes Freisetzungsverhalten, was sich theoretisch kaum vorhersagen lässt.

In den 1990er-Jahren veränderte eine neue Errungenschaft den Rezepturalltag: Automatische Rührsysteme sollten in Zukunft die Herstellung von halbfesten Zubereitungen erleichtern und den Herstellungsprozess effizienter gestalten. Sie lösten das manuelle Herstellen in der Fantaschale durch eine standardisierte und somit reproduzierbare Vorgehensweise ab. Inzwischen lässt sich in den allermeisten Rezepturen ein entsprechendes Gerät finden.

Ringversuche des Zentrallabors in Eschborn haben gezeigt, dass bei unkritischer Verwendung von elektrischen Rührsystemen unter Umständen die Homogenität der Zubereitungen leidet und zum Teil hohe Wirkstoffverluste auftreten können. Werden feste Wirkstoffe eingearbeitet, sollten herstellende PTA und Apotheker deshalb einige Aspekte beachten.

Im Idealfall erfolgt das Einbringen des Wirkstoffs nach dem sogenannten »Sandwich-Prinzip«. Hierbei wird ein Teil der Grundlage glatt vorgelegt, dann der Wirkstoff, der zuvor separat auf einem Wägeschiffchen eingewogen wurde, darauf verteilt und anschließend wieder mit Grundlage bedeckt, sodass der Wirkstoff am Ende rundherum von Grundlage umgeben ist. Der Wirkstoff ist mit ausreichend Abstand zur Krukenwand, aber auch zur Mitte einzustreuen, da er sonst an der Gefäßwand oder dem Rührwerkzeug haften bleibt und Wirkstoffverluste auftreten können. Für niedrig dosierte Wirkstoffe lohnt sich der Einsatz von festen oder halbfesten Rezepturkonzentraten, was nicht nur die Einwaagegenauigkeit erhöht, sondern auch die homogene Verteilung in der Grundlage erleichtert.

Während bei der manuellen Herstellung in der Fantaschale unzureichend gepulverte Wirkstoffe noch ein Stückweit zerkleinert werden können, ist dies bei automatischen Systemen nicht der Fall, da die Geräte ausschließlich mischen. Deshalb empfiehlt sich, in der Rezeptur fein gepulverte oder mikronisierte Ausgangssubstanzen zu verwenden. Doch Vorsicht: Zu feine Teilchen können agglomerieren. Nach dem Rührvorgang sollte das herstellende pharmazeutische Personal unbedingt eine visuelle In-Prozess-Kontrolle durchführen, um unter anderem die Homogenität der Zubereitung zu überprüfen, denn anders als bei der »offenen« Herstellung in der Fantaschale können sie die Zubereitung nicht schon während des Herstellungsprozesses visuell beurteilen und prüfen.

Die größte Herausforderung bei der Herstellung in automatischen Rührsystemen stellt die Auswahl geeigneter Rührparameter, das heißt der richtigen Umdrehungsgeschwindigkeit (Umdrehungen pro Minute = UpM) und Rührdauer, dar. Diese Systemparameter sind unter anderem abhängig von der Menge der herzustellenden Rezeptur, der Grundlage und wie der Wirkstoff darin eingearbeitet ist (Lösungs- oder Suspensionssalbe). Sie unterscheiden sich je nach Gerätehersteller. Bei Topitec-Geräten orientieren sich die Rührparameter vor allem an der Konsistenz und Scherempfindlichkeit der Grundlage. Flüssige Zubereitungen wie Lotionen werden mit einer geringeren Drehzahl gerührt als festere Zubereitungen. Die Mischdauer ist unter anderem abhängig von der Menge beziehungsweise der Krukengröße. Beim Unguator richten sich die Rührparameter nach dem vorliegenden galenischen System. Zur Vereinfachung und Orientierung für die Praxis stellen die Gerätehersteller entsprechende Systemtabellen oder Rührempfehlungen zur Verfügung.

Vorsicht ist auch bei thermolabilen Wirkstoffen wie Metronidazol geboten, deren Lösungseigenschaften unter anderem von der Temperatur abhängen. Bei der Einarbeitung solcher Stoffe in die Grundlage sollte Prozesswärme unbedingt vermieden werden, um eine anschließende Rekristallisation des Wirkstoffes nach Abkühlen der Zubereitung auf Raumtemperatur zu vermeiden. Bei der Verarbeitung von Metronidazol im Rührsystem sollte daher immer mit im Kühlschrank vorgekühlten Grundlagen gearbeitet werden. Je nach Rezeptur wird empfohlen, die Umdrehungsgeschwindigkeit zu reduzieren und bei verlängerter Rührdauer zu fahren. Für weitere galenische Besonderheiten geben beide Firmen spezielle Tipps an die Hand.

Falls die Apotheke automatische Rührsysteme in der Rezeptur verwendet, sollte sich das herstellende pharmazeutische Personal vor der Bedienung unbedingt mit den Eigenschaften des Rührsystems vertraut machen. Denn je nach Hersteller und Gerät können die Empfehlungen zur korrekten Anwendung abweichen. Diese sind jedoch essenziell, um Rezepturarzneimittel mit einwandfreier pharmazeutischer Qualität herstellen zu können.