Kampf gegen das Vergessen

Auguste Deter war erst 56 Jahre alt, als sie an einer Krankheit starb, die Anfang des 20. Jahrhunderts noch als »Altersblödsinn« bekannt war. Bei der Obduktion fand ihr Neurologe Dr. Alois Alzheimer in ihrem Gehirn merkwürdige Eiweißablagerungen und abgestorbene Nervenzellen mit Bündeln faseriger Strukturen. Seine 1906 publizierten Erkenntnisse interessierten zunächst kaum jemanden. Erst in den 1980er-Jahren rückte die nach ihm benannte Erkrankung zunehmend ins Visier der Forschung. Inzwischen arbeiten Tausende Wissenschaftler weltweit mit Hochdruck daran, wirksame Behandlungsmöglichkeiten für die Alzheimer-Demenz zu finden. Grundlage ihrer Forschung sind die bereits bei der ersten Patientin entdeckten Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen.

In einem Punkt lag Alois Alzheimer allerdings falsch: Er glaubte, bei Auguste Deters »präsenilem Irresein« handele es sich um eine seltene Erkrankung jüngerer Menschen. Heute gehen Mediziner davon aus, dass 60 bis 80 Prozent der knapp 1,9 Millionen Demenzerkrankten in Deutschland an Alzheimer leiden. 95 Prozent der Patienten sind über 65 Jahre alt. Mit zunehmendem Alter geht die Erkrankungsrate steil in die Höhe: Während im Alter von 70 Jahren etwa 3 Prozent der Bevölkerung von einer Demenz betroffen sind, ist es bei den über 90-Jährigen mehr als ein Drittel. Bei Frauen tritt die Erkrankung doppelt so häufig auf wie bei Männern.

Allein an der Symptomatik lässt sich Alzheimer nicht eindeutig von selteneren Demenzformen (siehe Kasten) unterscheiden. Typische Anzeichen sind etwa Vergesslichkeit, Wortfindungsstörungen, räumliche und zeitliche Orientierungsprobleme und Schwierigkeiten bei der Bewältigung alltäglicher Aufgaben. Viele Betroffene verlieren das Interesse an ihren Hobbys und ziehen sich zunehmend aus dem sozialen Leben zurück. Bei manchen verändert sich die Persönlichkeit, sie werden zum Beispiel aggressiv, misstrauisch oder weinerlich. Je weiter die Erkrankung fortschreitet, desto mehr sind die Menschen von der Hilfe anderer abhängig.

Mediziner unterscheiden vier Phasen: von der leichten kognitiven Störung, die den Alltag noch kaum einschränkt, über das frühe und mittlere Stadium bis zum Endstadium, in dem sich der Gesundheitszustand stark verschlechtert und die Betroffenen rund um die Uhr auf Pflege angewiesen sind. Im Durchschnitt leben Alzheimer-Erkrankte nach der Diagnose noch fünf bis sieben Jahre. Je nach Alter, Begleiterkrankungen und Symptomschwere kann diese Zeitspanne jedoch erheblich variieren.

Weshalb es zu den zellschädigenden Ablagerungen im Gehirn kommt, konnten Wissenschaftler bislang nicht vollständig klären. Sie fanden allerdings eine Reihe von beeinflussbaren Faktoren, die das Erkrankungsrisiko steigern. Am stärksten wirken sich ein hoher LDL-Cholesterolspiegel und Schwerhörigkeit aus, die die Wahrscheinlichkeit einer Demenz um jeweils 7 Prozent steigern. Zu einem Plus von jeweils rund 5 Prozent tragen soziale Isolation und ein niedriges Bildungsniveau bei. Insgesamt ließen sich rechnerisch 45 Prozent aller Demenzfälle vermeiden, wenn man 14 Risikofaktoren eliminieren könnte, hat eine Expertenkommission berechnet (siehe Kasten).

Nicht beeinflussbar sind allerdings die zwei bedeutendsten Risikofaktoren für Alzheimer: das Alter und die Genetik. Als wichtigstes Risikogen für Alzheimer gilt ApoE4 – eine von drei Hauptvarianten für ein Protein (das Apolipoprotein), das am Cholesteroltransport und Fettstoffwechsel beteiligt ist. Rund 25 Prozent der Bevölkerung tragen eine Kopie von ApoE4 in ihrem Erbgut, 2 Prozent besitzen zwei identische Kopien davon. Unter Alzheimer-Patienten liegt der Anteil der homozygoten Träger dagegen etwa zehnmal höher.

Uneinig sind sich die Forscher noch darüber, ob das doppelte ApoA4-Gen möglicherweise sogar als eine Ursache für die Alzheimer-Erkrankung einzuordnen ist. Einer 2024 veröffentlichten Studie zufolge finden sich bei homozygoten Trägern bereits im Alter von 55 Jahren Alzheimer-Biomarker in der Rückenmarksflüssigkeit (Liquor); erste Symptome seien dann ab dem 70. Lebensjahr zu erwarten. Unabhängig vom ApoA-Genotyp wies eine multinationale Studie kürzlich nach: Leidet oder litt die Mutter an Demenzsymptomen, steigt das Risiko, dass ihre Kinder im Seniorenalter Amyloid-Plaques entwickeln. Ein Zusammenhang mit Gedächtnisstörungen des Vaters zeigte sich dagegen nur, wenn diese bereits vor dem 65. Lebensjahr auftraten.

Eindeutig erblich bedingt ist lediglich etwa 1 Prozent aller Alzheimer-Erkrankungen: Bei den Betroffenen findet sich eine Mutation in einem der drei Gene APP (Amyloid-Vorläufer-Protein), Presenilin 1 oder 2. Wer einen solchen Gendefekt auf einem Chromosom aufweist, erkrankt zu 100 Prozent an Alzheimer. Typisch für diese familiäre Form ist ein früher Beginn der Symptome zwischen dem 30. und dem 65. Lebensjahr – wie bei Auguste Deter. Ist ein direkter Verwandter bereits in jungen Jahren erkrankt, kann ein Gentest Auskunft geben, ob bei einem selbst eine Mutation vorliegt.

Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen lassen sich heute nicht mehr erst posthum, sondern ohne Eingriff bereits zu Lebzeiten nachweisen. Bei der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) werden die charakteristischen Eiweißablagerungen im Gehirn mithilfe radioaktiv markierter Substanzen sichtbar gemacht. Weil die Untersuchung sehr teuer und nur in wenigen spezialisierten Zentren durchführbar ist, gehören PET-Scans derzeit allerdings nicht zur Standarddiagnostik.

Nachweisbar sind Beta-Amyloid und Tau-Fibrillen auch im Liquor. Die dafür notwendige Lumbalpunktion ist in der Regel schmerzfrei und dauert nur wenige Minuten. Bald schon könnte der Alzheimer-Nachweis noch einfacher und kostengünstiger werden: Ein erster Bluttest (PrecivityAD®), der die Konzentration zweier Beta-Amyloid-Varianten im Serum misst, erhielt bereits die EU-Zulassung. In Deutschland ist er aktuell jedoch noch nicht erhältlich.

Die Früherkennung der Alzheimer-Demenz wird in Zukunft immer mehr an Bedeutung gewinnen. Denn die Forschung hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht: Während eine Diagnose in der Anfangsphase der Erkrankung früher kaum therapeutische Konsequenzen hatte und eher zur Verunsicherung der Patienten und ihrer Angehörigen beitrug, gibt es heute erste vielversprechende Behandlungsmöglichkeiten, die das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten oder sogar rückgängig machen können. Und weitere könnten in den nächsten Monaten hinzukommen.

Nach zahlreichen Fehlschlägen steht seit Anfang 2023 in den USA der erste Vertreter einer neuen Generation von Wirkstoffen zur Verfügung: Lecanemab (Leqembi®), ein monoklonaler Antikörper gegen Beta-Amyloid. Im November 2024 empfahl die Europäische Arzneimittelagentur (EMA), das Medikament auch in der EU zuzulassen. Die Europäische Kommission muss der Entscheidung noch zustimmen – das scheint sich in diesem Fall zu verzögern.

Um das Risiko schwerer Nebenwirkungen zu reduzieren, verfügte die EMA außerdem, dass Lecanemab nur bei Menschen mit höchstens einer Kopie des Gens ApoE4 eingesetzt werden darf. Denn: Eine nachträgliche Auswertung der Zulassungsstudie hatte gezeigt, dass homozygote ApoE4-Träger anfälliger für Hirnschwellungen und -blutungen sind, die als Nebenwirkung unter der Antikörpertherapie auftreten können. Vor der Therapie ist also ein Gentest nötig. Auch für Patienten, die Blutverdünner (Antikoagulanzien) einnehmen oder an schlecht kontrollierbarem Bluthochdruck leiden, ist Lecanemab nicht geeignet. Die neue Behandlungsmethode kommt deshalb nur für einen sehr kleinen Teil der Alzheimer-Patienten infrage.

In den USA und in Großbritannien ist mit Donanemab (Kisunla®) bereits ein weiterer Vertreter der Antikörper-Wirkstoffe verfügbar. Er zeigte in Studien eine etwas bessere und länger anhaltende Wirksamkeit, ist aber von denselben Kontraindikationen betroffen wie Lecanemab. Bei beiden Medikamenten müssen sich die Patienten vor Beginn und während der Behandlung in vorgeschriebenen Abständen einer Magnetresonanztomografie (MRT) unterziehen, um mögliche Nebenwirkungen im Gehirn frühzeitig zu erkennen. Auch das schränkt den breiten Einsatz derzeit noch ein.

Für Menschen, die die neue krankheitsmodifizierende Therapie nicht bekommen können, bleibt nach wie vor die Möglichkeit, die Demenzsymptome medikamentös zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Cholinesterase-Hemmer verzögern den Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin, dessen Produktion im Gehirn von Alzheimer-Patienten eingeschränkt ist. Dadurch kann die Denk- und Lernfähigkeit länger erhalten bleiben. In Deutschland sind dafür drei Wirkstoffe zugelassen: Donepezil (Aricept® und Generika), Galantamin (Reminyl® und andere) und Rivastigmin (Exelon® und andere, auch als transdermales Pflaster erhältlich). Häufige Nebenwirkungen der Cholinesterase-Hemmer sind Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Durchfall und Kopfschmerzen. Meist treten sie aber nur vorübergehend auf. Zu Beginn der Behandlung sollte die Wirkstoffmenge langsam bis zur höchsten verträglichen Dosis gesteigert werden. Da sich beim Absetzen die Symptome oft verschlimmern, empfiehlt die aktuelle ärztliche Leitlinie eine Langzeitbehandlung.

Neben den Einbußen der geistigen Leistungsfähigkeit treten bei vielen Demenz-Patienten weitere Symptome auf, die ihre Lebensqualität erheblich beeinträchtigen oder ihre Mitmenschen sehr belasten können. Dazu gehören beispielsweise Aggressivität, Unruhe oder Wahnvorstellungen. Lassen sich diese durch andere Maßnahmen – etwa mehr körperliche Aktivität oder Veränderungen des Tagesablaufs – nicht ausreichend beeinflussen, kann der Arzt auch Neuroleptika, in erster Linie Risperidon (wie Risperdal®), verordnen. Unbedingt behandelt werden sollten zudem Depressionen, unter denen Alzheimer-Patienten oft leiden und die die geistige Leistungsfähigkeit zusätzlich verschlechtern können. Als wirksame Antidepressiva bei Alzheimer haben sich insbesondere Mirtazapin (wie Remergil®) und Sertralin (wie Zoloft®) erwiesen.

Auch nichtmedikamentöse Therapien gehören heute zum Gesamtkonzept der Alzheimer-Behandlung. Von Bedeutung ist insbesondere die kognitive Stimulation, die die Wahrnehmung, die Lernfähigkeit und das Gedächtnis verbessern kann. Körperliches Training hebt nachweislich die Stimmung, steigert das geistige Leistungsvermögen und fördert die Schlafqualität. Bei depressiven Verstimmungen zeigen darüber hinaus häufig auch eine kognitive Verhaltenstherapie sowie eine Musik- oder Tanztherapie einen positiven Effekt. Nicht ausreichend belegt ist dagegen die Wirksamkeit der transkraniellen Pulsstimulation (TPS), die die Gedächtnisleistung mithilfe von Stoßwellen verbessern soll.

Der Blick in die Pipeline der forschenden Pharmaunternehmen macht Hoffnung, dass in naher Zukunft deutlich mehr Therapieoptionen für Alzheimer-Patienten auf den Markt kommen: Rund 20 Medikamente befanden sich Ende 2024 in der finalen Phase der klinischen Studien (Phase III) oder haben diese bereits abgeschlossen, mindestens 75 weitere werden aktuell in Phase-II-Studien erprobt. Neben einigen weiteren Antikörpern gegen Beta-Amyloid und dessen Vorläuferproteine sind darunter auch Kandidaten, die die Bildung von Tau-Fibrillen verhindern sollen. Am weitesten fortgeschritten in der klinischen Erprobung ist der Wirkstoff Hydromethylthionin-Mesylat (HMTM), für den der Hersteller in Großbritannien bereits die Zulassung beantragt hat. Andere Ansätze konzentrieren sich auf Entzündungsprozesse im Nervensystem, die mutmaßlich ebenfalls eine Rolle bei der Krankheitsentstehung spielen.

Einige Substanzen, deren Wirksamkeit bei Alzheimer Wissenschaftler derzeit in Phase-III-Studien untersuchen, sind bereits für andere Erkrankungen zugelassen. Bekanntester Hoffnungsträger für ein solches »Repurposing« ist Semaglutid – ein Mittel, das ursprünglich zur Behandlung von Typ-2-Diabetes entwickelt wurde (Ozempic®) und später als Abnehmspritze (Wegovy®) für Furore sorgte. Zu den Nebeneffekten von Semaglutid gehört offensichtlich, dass es Entzündungen im Gehirn und die Bildung von Amyloid-Plaques reduzieren kann. Erste Ergebnisse, ob es sich tatsächlich auch zur Behandlung der Alzheimer-Demenz eignet, erwarten Experten für 2026.

Auch andere moderne Diabetesmedikamente haben offenbar einen schützenden Einfluss auf die Gehirnzellen. So zeigte sich in großen Beobachtungsstudien: Typ-2-Diabetes-Patienten, die jahrelang Gliflozine – etwa Dapagliflozin (wie Forxiga®) oder Empagliflozin (Glyxambi®, Jardiance®) – erhielten, erkrankten um ein Drittel seltener an Alzheimer oder anderen Demenzen als Menschen unter anderen Antidiabetika. Einen ähnlichen Effekt beobachteten Forscher bei Männern, die aufgrund von Erektionsproblemen Sildenafil (zum Beispiel Viagra®) einnahmen. Bestätigen sich diese bisher unbekannten Wirkungen in klinischen Studien, könnte sich das Spektrum potenzieller Alzheimer-Medikamente in den nächsten Jahren noch deutlich ausweiten.