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Vielseitige Beziehungen

Leber und Medikamente

Die Leber weist einige Besonderheiten auf: Sie dient gleichermaßen als Produktionsstätte, Speicher sowie als Abbauort. Für die Arzneimitteltherapie spielt sie eine große Rolle, denn sowohl die individuell richtige Dosierung von Wirkstoffen als auch mögliche Wechselwirkungen hängen häufig von der Leber ab.
AutorKontaktAnnette Immel-Sehr
Datum 29.07.2022  15:00 Uhr

Eine gesunde Leber ist weich und elastisch, der Arzt kann sie gut ertasten. Sie befindet sich im rechten Oberbauch direkt unter dem Zwerchfell und schiebt sich weit über den Magen. Die Leber ist das größte innere Organ. Aufgebaut ist sie aus zwei großen und zwei kleineren sogenannten Leberlappen. Diese wiederum setzen sich aus mehr als einer Million winziger sechseckiger Leberläppchen zusammen, die nur im Mikroskop erkennbar sind. Die Leberläppchen stellen die kleinste Funktionseinheit des Organs dar. Sie sind größtenteils aus Leberzellen aufgebaut, den Hepatozyten. Zwischen den Zellen befinden sich winzige Blutgefäße. Diese Kapillaren werden auch Lebersinusoiden genannt. Über sie gelangen alle Nähr- beziehungsweise Schadstoffe aus dem Blut zu den Leberzellen, wo sie verstoffwechselt werden.

Die Blutzufuhr erfolgt über die sogenannte Leberpforte an der Unterseite der Leber. Hier tritt zum einen die Leberarterie in die Leber ein. Sie bringt sauerstoffreiches Blut für die Organversorgung. Des Weiteren mündet die Pfortader an der Leberpforte in die Leber. Die Pfortader ist eine große Vene, die zum einen Stoffwechselprodukte und Hormone aus den Bauchorganen transportiert. Zum anderen gelangen über sie die meisten Nährstoffe, die im Magen oder Darm aus der Nahrung aufgenommen wurden, in die Leber.

Auch oral applizierte Arzneistoffe erreichen vom Magen oder Darm auf diesem Weg zunächst die Leber. Das Blut in der Pfortader ist sauerstoffarm. Das gesamte Blut verlässt die Leber wieder über größere Lebervenen, die in die an der Leber vorbeiführenden Hohlvene münden. Darüber gelangen Nährstoffe und Wirkstoffe dann in den gesamten Körper.

Die Leber kontrolliert also die Versorgung des Körpers. Über die Leberpforte treten nicht nur Blutgefäße in die Leber ein, hier verlässt auch der Gallengang die Leber, über den die Gallenflüssigkeit zum Zwölffingerdarm gelangt.  Die Leber übernimmt verschiedene, für den Organismus essenzielle Aufgaben. So sorgt sie dafür, dass schädliche oder nicht benötigte Stoffe aus dem Körper geschleust werden können. Sie dient zudem für verschiedene Stoffe als Reservoir und stellt selbst zahlreiche wichtige Substanzen her.

Die Entgifterin

Die Leber entsorgt viele Abbauprodukte des Organismus sowie über die Nahrung aufgenommene Fremd- und Schadstoffe. Für die dafür erforderlichen chemischen Reaktionen steht der Leber eine Fülle von Enzymen zur Verfügung. Die Moleküle werden so verändert, dass sie ausgeschieden werden können. Zum Beispiel wandelt die Leber Hämoglobin aus geschädigten oder alten Erythrozyten in Biblirubin um, das dann über die Galle in den Darm zur Ausscheidung gelangt. Ein anderes Beispiel: Beim Abbau von Aminosäuren aus Eiweißstoffen entsteht giftiger Ammoniak. Dieser wird in der Leber zu ungiftigem Harnstoff abgebaut.

Ein Speicherort

Überschüssige Glucose, die nicht in die Zellen aufgenommen wurde, gelangt mit dem Blut in die Leber und wird dort in Glykogen umgewandelt und gespeichert. Damit verfügt der Organismus über ein schnell zugängliches eigenes Energiereservoir. Die Leber ist zudem Speicherplatz für Fett, Aminosäuren, fettlösliche Vitamine (A, D, K) sowie für Eisen und Kupfer.

Selbst Produzentin

In den Hepatozyten werden zahlreiche wichtige Substanzen synthetisiert, wie zum Beispiel Cholesterol als Grundgerüst für die Steroidhormone. Auch das Albumin, wichtiges Transportprotein im Blut, sowie Globuline entstehen in der Leber. Des Weiteren werden Gerinnungsfaktoren, C-reaktives Protein (CRP) und Gallensaft in der Leber synthetisiert. Etwa ein Liter Galle produziert die Leber täglich für die Fettverdauung. Bei Bedarf stellt das Organ zudem Glucose (Glukoneognese) und Fettsäuren her.

Erkrankung still

Aufgrund der großen Bedeutung der Leber für den Organismus, sind Lebererkrankungen immer ernst zu nehmen. Allerdings werden sie von Betroffenen oft lange nicht bemerkt oder nicht richtig zugeordnet. Die Leber verursacht keine direkten Schmerzen, denn das Lebergewebe selbst enthält keine Nervenfasern. Nur in der bindegewebigen Kapsel, die die Leber umschließt, befinden sich Nervenfasern, die ein Schmerzgefühl auslösen können. Dies geschieht vor allem dann, wenn die Leber anschwillt.

Hinweise darauf, dass möglicherweise etwas mit der Leber nicht stimmt, ergeben sich aus unspezifischen Beschwerden wie Müdigkeit, Juckreiz, Appetitverlust, einem Druckgefühl im rechten Oberbauch, lehmfarbenem Stuhl und bräunlichem Urin sowie einer Gelbfärbung der Haut oder Augen. Lebererkrankungen werden oft durch Viren (Hepatitisviren) oder schädliche Stoffe wie Alkohol, Umweltgifte oder bestimmte Arzneimittel ausgelöst.

Als Folge einer langdauernden viral bedingten Leberentzündung oder von Alkoholmissbrauch kann sich das Lebergewebe verändern. Funktionsfähiges Lebergewebe wird durch Bindegewebe ersetzt. Die Leber vernarbt und schrumpft und kann ihre Aufgaben zunehmend nicht mehr erfüllen. Zugleich steigt das Risiko für Leberkrebs. Wenn die Leber ihre Funktionsfähigkeit verliert, kann sie Giftstoffe aus dem Stoffwechsel wie etwa Ammoniak nicht mehr ausreichend abbauen. Sie gelangen in den Kreislauf und können das Gehirn schädigen. Ärzte sprechen dann von einer hepatischen Enzephalopathie.

Die mittlerweile häufigste Lebererkrankung in den industrialisierten Ländern ist die Fettleber. Sie entsteht meist durch Übergewicht, einen überhöhten Alkoholkonsum oder aufgrund einer Fehlernährung bei ansonsten schlanken Menschen. Auch bestimmte Arzneistoffe können nach langdauernder Einnahme eine Fettleber verursachen, so etwa Östrogene, Glucocorticoide und bestimmte Zytostatika.

Optimal entsorgt

Abfallprodukte aus Stoffwechselzyklen sowie Fremdstoffe schleust der Körper über die Nieren oder den Darm aus. Bei lipophilen Substanzen funktioniert die Ausscheidung nur sehr langsam. Wasserlösliche Substanzen lassen sich dagegen ungleich schneller ausscheiden. Aus diesem Grund gibt es ein ausgeklügeltes Reaktionssystem mit zahlreichen Enzymen, die lipophile Stoffe in hydrophile, leichter auszuscheidende Moleküle umwandeln. Die Biotransformation von Fremdstoffen findet vor allem in der Leber statt, daneben im Darm, in der Niere, der Lunge und in geringerem Ausmaß auch in anderen Organen.

Die Abbauprozesse laufen in der Regel in zwei chemischen Schritten ab, die Pharmakologen als Phase-I-, beziehungsweise Phase-II-Reaktionen bezeichnen. In der Phase-I-Reaktion werden in die Ausgangsverbindung funktionelle Gruppen eingefügt oder verfügbar gemacht. Dazu werden sie zum Beispiel oxidiert, reduziert oder hydrolytisch gespalten. In der Phase-II-Reaktion findet eine Verknüpfung mit einem körpereigenen Molekül statt, zum Beispiel mit Glucuronsäure, Aminosäuren oder Schwefelsäure.

Die entstehenden Produkte sind in der Regel wasserlöslich und können deshalb leicht ausgeschieden werden. In vielen Fällen ist die Phase-I-Reaktion die Voraussetzung für eine Phase-II-Reaktion. Mit der Gallenflüssigkeit werden dann vor allem größere Moleküle ausgeschieden, die eine Molekularmasse über 500 Dalton besitzen, beziehungsweise diese durch Metabolisierung erlangt haben. Stoffe mit einer Molekularmasse unter 300 Dalton verlassen den Körper vor allem mit dem Harn.

Nicht nur Abfallprodukte aus dem Stoffwechsel, sondern auch Fremdstoffe werden über Phase-I- und Phase-II- Reaktionen abgebaut und dann ausgeschieden. Dazu zählen auch die Arzneistoffe. Der Metabolit, der nach einer Phase-I-Reaktion aus einem Arzneistoff entsteht, kann im Vergleich zur Ausgangssubstanz genauso wirksam oder stärker wirksam sein. In vielen Fällen wirkt er jedoch schwächer oder gar nicht.

Manche Arzneistoffe, sogenannte Prodrugs, werden erst durch eine Phase-I-Reaktion aktiviert (siehe unten). Wenn eine Substanz in sehr hoher Dosis anflutet, kann dies unter Umständen die Kapazität der Leber für Glucuronidierungs- oder Sulfatierungsreaktionen überschreiten. Toxische Metabolite können dann nicht mehr sofort ausgeschieden werden und akkumulieren. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn Paracetamol in suizidaler Absicht in sehr hohen Dosen eingenommen wird.

Großfamilie Cytochrome

Die größte Bedeutung für die oxidative Metabolisierung von Arzneistoffen haben die sogenannten Cytochrom-P450-Enzyme (CYP). Diese Monooxygenasen kommen im Körper vor allem in den Hepatozyten vor. Rund 90 Prozent aller Medikamente sind Substrate von CYP, das heißt, sie werden durch diese Enzyme metabolisiert. Die CYP-Enzyme sind eine große Enzymfamilie, bestehend aus etwa 60 sogenannten Isoenzymen, die sich hinsichtlich ihrer Substrate und des Vorkommens unterscheiden. Nur ein Teil davon ist für den Arzneistoffstoffwechsel relevant.

Je nach Zugehörigkeit zu einer Unterfamilie werden die Isoenzyme mit Ziffern und Buchstaben näher bezeichnet, wie zum Beispiel CYP1A2 oder CYP2D6. Ziel der durch CYP katalysierten Reaktionen ist es in der Regel, wasserunlösliche Substanzen in wasserlösliche umzuwandeln. Wie die Enzyme die Substanzen chemisch verändern, ist unterschiedlich. Oft führen sie OH-Gruppen in das Molekül ein.

Die bedeutendste Rolle für den Arzneistoffmetabolismus spielt CYP3A4, das mit fast der Hälfte der Arzneistoffe reagiert. Manche Arzneistoffe werden im Wesentlichen nur von einem bestimmten CYP-Isoenzym metabolisiert. Die meisten Substanzen aber sind Substrat von zwei oder mehreren Isoenzymen. Metoprolol wird beispielsweise über CYP3A4 und CYP2D6 abgebaut. Neben dem Cytochrom-P450-Enzymsystem existiert eine Reihe weiterer Enzymsysteme in der Leber, die ebenfalls bei der Biotransformation von Arzneimitteln eine Rolle spielen, wie zum Beispiel Transferasen und Reduktasen.

First-Pass-Effekt

Alle Nährstoffe und auch Arzneistoffe, die durch die Magen- oder Dünndarmschleimhaut aufgenommen werden, gelangen in die Pfortader und werden dort mit dem venösen Blut direkt in die Leber transportiert. Hier entscheidet sich, wieviel von der aufgenommenen Menge danach noch an den Wirkort irgendwo im Körper gelangen kann. Denn manche Substanzen werden schon sofort zu einem Großteil in der Leber metabolisiert.

Der Anteil eines Stoffs, der bei der ersten Leberpassage bereits abgebaut und/oder ausgeschieden wird, ist der hepatische First-Pass-Effekt. Bei manchen Arzneistoffen ist er besonders hoch, wie zum Beispiel bei Propranolol (circa 70 Prozent) oder Glyceroltrinitrat (circa 60 Prozent). Wenn es sich nicht gerade um ein Prodrug handelt, ist ein hepatischer First-Pass-Effekt von Nachteil. Er muss bei der Berechnung der Dosierung gleich einkalkuliert werden.

Arzneimittel aktivieren

Manchmal jedoch ist es die Leber selbst, die aus einer Substanz erst einen wirksamen Metaboliten herstellt, also den eigentlichen Arzneistoff. In der Fachsprache hat sich die englische Bezeichnung Prodrug etabliert. Dieses Prinzip machen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler mitunter ganz gezielt zunutze. Sie stellen Prodrugs her, um damit ungünstige Eigenschaften des Arzneistoffs zu umgehen. So kann beispielsweise ein Prodrug verwendet werden, weil der eigentliche Arzneistoff nur unzureichend resorbiert wird.

Andere Gründe können ein schlechter Geschmack, eine geringe Löslichkeit oder ein hoher First-Pass-Effekt sein. Häufig wird dazu chemisch beispielsweise eine OH- Gruppe am Arzneistoffmolekül eingeführt und mit einer Säure verknüpft. Die Leber spaltet den Esther dann wieder und legt den Arzneistoff frei. Arzneistoffe, die durch Bioaktivierung erst in die eigentliche Wirkform überführt werden, sind zum Beispiel Codein, Prednison, Enalapril, Acetylsalicylsäure oder Desogestrel.

Wechselwirkung beachten

Auf Ebene der Metabolisierung können Arzneistoffen miteinander wechselwirken. Wenn nämlich beide Substanzen über denselben Stoffwechselweg abgebaut werden, treten sie in Konkurrenz und überfordern möglicherweise die Kapazität des betreffenden Enzyms. Kann dann nicht so viel Arzneistoff wie üblich abgebaut werden, steigt der Blutspiegel und die Wirkdauer verlängert sich.

Manche Arzneistoffe treten nicht nur in Konkurrenz, sondern sind in der Lage, die Wirkung von CYP-Isoenzymen anzukurbeln beziehungsweise zu bremsen. Auch dies kann zu erheblichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen führen, die nun entweder schneller oder nur noch eingeschränkt abgebaut werden. Gegebenenfalls hat die Hemmung oder Induktion auch einen Einfluss auf den First-Pass-Effekt oder die Bioaktivierung eines Prodrugs.

Das vielleicht bekannteste Beispiel für einen Induktor ist Johanniskrautextrakt, der die Aktivität von CYP3A4 stark erhöht. Arzneistoffe, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, verschwinden in Gegenwart von Johanniskrautextrakt so schnell aus dem Blutkreislauf, dass ihre Wirkung stark reduziert ist beziehungsweise ganz verloren geht. CYP-Inhibitoren dagegen hemmen den Abbau von Substanzen und verlängern deren Halbwertszeit. Starke Inhibitoren beispielsweise von CYP3A4 sind Clarithromycin, Itraconazol und HIV-Proteasehemmer. Auch Nahrungsmittel können die Aktivität von CYP-Isoenzymen verändern: So hemmt Grapefruitsaft CYP3A4, Holzkohle-Grillfleisch induziert CYP1A2.

Um vorhersagen zu können, ob es bei mehreren gleichzeitig angewandten Medikamenten zu Wechselwirkungen bei der Biotransformation kommen kann, müssen die Abbauwege der Arzneistoffe bekannt sein. Von welchen Isoenzymen werden sie metabolisiert? Ist ein Induktor oder Inhibitor unter den Arzneistoffen? Die erforderlichen Informationen lassen sich schnell in pharmazeutischen Onlinedatenbanken oder in Lehrwerken der Pharmakologie finden.

Genetische Unterschiede

Bei der Metabolisierung gibt es genetisch bedingt mitunter erhebliche individuelle Unterschiede. Sie sind ein Hauptgrund, warum Menschen auf Medikamente unterschiedlich reagieren: Manche Personen sprechen auf eine Therapie an, andere nicht. Manche vertragen ein Arzneimittel nicht, das bei anderen keinerlei Nebenwirkungen zeigt. Der Grund sind Polymorphismen der Gene. Zum Beispiel gibt es eine große Variabilität bei den Genen, die die Isoenzyme CYP2D6 und CYP2C19 codieren. In der Folge entstehen aktivere beziehungsweise schwächere oder sogar funktionslose Varianten der Enzyme.

Ob ein Arzneistoff schnell oder langsam biotransformiert wird, hat natürlich Einfluss auf den Blutspiegel. Ein relativ langsamer Abbau eines Wirkstoffs kann dazu führen, dass sich das Medikament im Körper anhäuft, was die Nebenwirkungsrate erhöht. Ein extrem schneller Abbau führt hingegen zur Wirkungslosigkeit. In der klinischen Pharmakologie unterscheidet man zwischen schnellen und langsamen Metabolisierern. Um diese Patientengruppen wirksam und sicher behandeln zu können, müssen die Dosierungen angepasst werden.

Ob solche pharmakogenetischen Unterschiede praktisch relevant werden, hängt davon ab, wie stark das betroffene Enzym am Abbau des Arzneistoffs beteiligt und wie groß die therapeutische Breite des Arzneistoffs ist. Auch die Frage, ob aktive Metaboliten gebildet werden, spielt hier eine Rolle. Genetisch bedingte Subformen von Cytochrom-Isoenzymen lassen sich relativ einfach molekulargenetisch in einer Blutprobe bestimmen. Allerdings ist dies noch relativ teuer und wird nur von einem Teil der privaten Krankenkassen und gar nicht von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen. Möglicherweise ändert sich dies in Zukunft, wenn solche Tests preiswerter werden. Es wäre ein großer Nutzen für die Wirksamkeit und Sicherheit einer Arzneitherapie, wenn bei Verdacht auf einen Genpolymorphismus geklärt werden könnte, wie die Dosis angepasst werden muss oder welche Arzneistoffe für einen Patienten möglicherweise geeigneter sind. /

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