Löslichkeit und Stabilität

Erythromycin ist ein Gemisch aus Makrolid-Antibiotika, die aus einem Stamm von Streptomyces erythreus gewonnen werden. Handelsübliches Erythromycin besteht aus Erythromycin A bis D (A ist Hauptbestandteil) und gegebenfalls F. Es ist schwer löslich in Wasser, aber leicht löslich in Ethanol 96 Prozent und organischen Lösemitteln. Es reagiert basisch. Seine Stabilität ist stark pH-abhängig. Optimale Stabilität und Wirksamkeit erreicht man im schmalen pH-Bereich von 8 bis 8,5. Standardrezepturen sind auf Stabilität getestet und bieten die höchste Sicherheit. Der Rezepturhinweis »Erythromycin« auf der Webseite des DAC/NRF weist darauf hin, dass bei Erythromycin möglichst auf Individualrezepturen verzichtet werden soll, es sei denn, die Zusammensetzung ist überschaubar genug, um den pH-Wert des Arzneimittels genau genug einschätzen zu können.

Gabi sucht nach einer passenden Standardrezepturformel. Sie findet die Vorschrift NRF 11.78. »Ethanolhaltige Erythromycin-Lösung 0,5 % / 1 % / 2 % / 4 %«. Diese Lösung enthält Citronensäure zur Einstellung des pH-Wertes. Als Lösemittel wird zwar Ethanol verwendet, Gabi erwartet aber eine zumindest grob vergleichbare Löslichkeit von Erythromycin in Isopropylalkohol. In 40 Prozent Ethanol (V/V) sind 4 Prozent Erythromycin löslich. Gabi geht also von einer ausreichenden Löslichkeit des Antibiotikums bei der von ihr gewünschten Rezepturformel aus.

NRF 11.78. hat ungefähr pH 8,2. Da Erythromycin basisch reagiert, ist hier Citronensäure zur pH-Korrektur zugesetzt. Bei der 1-prozentigen Lösung sind es 0,075 Gramm Citronensäure in 100 Gramm Lösung. Die Zersetzung hängt nicht nur vom pH-Wert ab, sondern auch vom Wassergehalt, weshalb die Stabilität nicht auf andere Alkoholgehalte übertragen werden darf. Im Kühlschrank darf die Lösung nicht gelagert werden, weil das Antibiotikum auskristallisieren würde. Die Haltbarkeit wird mit drei Monaten angegeben. Gabi notiert sich den Wert.

Clotrimazol ist ein Antimykotikum mit breitem Wirkspektrum. In dem angestrebten pH-Bereich von 8 bis 8,5 ist die Stabilität gut. In Wasser löst sich Clotrimazol praktisch nicht, in Isopropylalkohol zu 9,5 Prozent. Gabi schaut die verschiedenen Rezepturformeln durch, die im Rezepturhinweis beschrieben werden, um die Löslichkeit von Clotrimazol in 2-Propanol-Wasser-Gemischen besser einschätzen zu können. Sie findet das Clotrimazol-Hautspray 1 %, welches mit 2-Propanol 70 Prozent, Propylenglykol und Macrogol 300 hergestellt wird. Die Löslichkeit ist laut Kommentar im Rezepturenfinder nur durch die Zusätze der letzten beiden Stoffe gegeben. Gabi vermutet also, dass sich das Clotrimazol in der gewünschten Rezeptur nicht lösen wird.

Es existieren also zwei Probleme bei der vorliegenden Rezepturformel: zum einen die Stabilität des Erythromycin, die sich relativ schwer einschätzen lässt. Clotrimazol könnte Einfluss darauf haben, da es ja in der Mischung gelöst vorliegen muss. Zum anderen löst sich das Clotrimazol vermutlich nicht in Isopropylalkohol 50 Prozent (V/V). Gabi könnte den Wasseranteil in der Rezeptur niedriger ansetzen. Da keine genauen Angaben vorliegen, müsste er experimentell bestimmt werden. Gabi würde in diesem Fall die beiden Wirkstoffe in 2-Propanol lösen und anschließend Wasser hinzufügen, bis eine Trübung entsteht. Anschließend würde sie mit dem Alkohol auf 100 g auffüllen. Die Citronensäure würde sie in der Mischung lösen, bevor sie mit dem Alkohol auffüllt.

Prinzipiell wäre weniger Wasser in diesem Fall vermutlich gut für die Stabilität der Wirkstoffe. Die Citronensäure wird allerdings ebenfalls in weniger Wasser gelöst. Ob das einen Einfluss auf den pH-Wert der Lösung hat und wie groß er ist, kann Gabi nicht abschließend beurteilen. Bei weniger empfindlichen Stoffen als dem Erythromycin würden kleinere Abweichungen dieser Art vermutlich nur eine geringe Rolle spielen, doch für das Antibiotikum wird wie oben beschrieben ein sehr enger pH-Bereich benötigt.

Wenn Gabi das Wasser komplett weglässt, gäbe es weder Probleme mit dem pH-Milieu noch mit der Löslichkeit. Selbst die Citronensäure müsste nicht mehr hinzugegeben werden. Da die Stabilität von Erythromycin in Individualrezepturen laut dem Rezepturhinweis generell schwer zu beurteilen ist, legt Gabi die Aufbrauchfrist auf vier Wochen fest. Sie bespricht das mit der diensthabenden Apothekerin, die der gleichen Meinung ist. Zwar verändern sie nur das Lösemittel, dennoch kommen beide zu dem Schluss, dass das vollständige Weglassen des Wassers die Wirkung des Arzneimittels auf der Haut genug verändert, um als Eingriff ins therapeutische Konzept des Arztes zu gelten. Gabi ruft also in der Praxis an, um sich die Änderung bestätigen zu lassen. Die Hautärztin sagt, dass die Patientin die Lösung ohnehin nur zwei bis drei Wochen anwenden soll, weshalb sie die größere Hautaustrocknung durch den höheren Alkoholgehalt in Kauf nehmen kann. Sie ist mit der Änderung einverstanden, bittet Gabi aber gleichzeitig, nur die halbe Menge herzustellen. Das sollte für die kurze Zeit ausreichen.