Neue Targets, alte Resistenzprobleme

Mittel gegen multiresistente Keime werden dringend gebraucht. Denn schon jetzt sterben weltweit rund 700000 Menschen pro Jahr durch Infektionen mit solchen Erregern. Werden keine Lösungen gefunden, drohen Experten zufolge im Jahr 2050 sogar mehr als 10 Millionen Tote jährlich.

Problemkeime wie MRSA, VRE und MRGN (siehe Kasten) haben gemeinsam, dass sie auf gängige Antibiotika nicht mehr ansprechen. Lungenentzündungen, Weichteilinfektionen, Tuberkulose, aber auch Geschlechtskrankheiten oder Harnwegsinfekte werden so zu nahezu unbehandelbaren Krankheiten. Besonders gramnegative Bakterien stellen zunehmend ein Problem dar. Die Covid-19-Pandemie zeigt, was passiert, wenn sich ein Erreger global verbreitet und kein Wirkstoff zur Behandlung existiert.

PTA-Forum sprach mit Professor Dr. Ulrike Holzgrabe über den aktuellen Stand der Forschung. Seit 1999 ist sie Lehrstuhlinhaberin für »Pharmazeutische Chemie« an der Universität Würzburg. Die Apothekerin und Chemikerin erklärt, wieso die Forschung so schwierig ist, finanzielle Anreize fehlen und welche Wirkstoffe gerade entwickelt werden. »Manche prognostizieren, dass es zurück ins präantibiotische Zeitalter geht«, so Holzgrabe.

Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind aktuell 43 Antibiotika in klinischer Erprobung. Dennoch konstatiert die WHO, dass kein einziger von ihnen das Resistenzproblem der gefährlichsten Keime lösen kann. Die Welt scheitere nach wie vor, die so dringend benötigten Behandlungen zu entwickeln. »Wir haben dennoch eine Chance, den Wettlauf gegen die Zeit zu gewinnen«, findet Holzgrabe. »Aber wir müssen alles dafür tun.« Die düsteren Aussichten sind Grund genug, die Wirkstoffentwicklung etwas genauer zu beleuchten.

Zwischen 2011 und 2020 kamen in Deutschland zwölf neue Antibiotika auf den Markt. Obwohl das zunächst positiv klingt, blieben die wichtigsten Problemkeime von den Neuheiten unbesiegt oder wurden nicht einmal adressiert. »Es waren alles mehr oder weniger Me-too-Präparate«, resümiert Holzgrabe. Das bedeutet, dass fast alle neuen Wirkstoffe Variationen bereits vorhandener Antibiotika darstellen. Bis auf wenige Ausnahmen wie Daptomycin und Linezolid brachten auch die vergangenen 20 Jahre keine großen Fortschritte. Außerdem dauerte es oft nur ein oder zwei Jahre, bis auch gegen sie erste Resistenzen auftraten.

Um dauerhaft gegen Infektionen gewappnet zu sein, müssen somit ausreichend viele Antibiotika mit neuartigen Wirkmechanismen entwickelt werden. Kein Wirkstoff bekämpft alle Keime. Wichtig für die Entwicklung sind die Fragen: Ist der Erreger grampositiv oder gramnegativ? Sitzen die Bakterien intrazellulär? Passiert der Wirkstoff die Blut-Hirn-Schranke? Kommt er überhaupt in ausreichender Konzentration im Zielgewebe an? Bestehen Resistenzen? Letztere können natürlicherweise vorhanden sein (primäre Resistenzen), oder durch Mutation sowie über Gentransfer erworben werden. Als natürlicher Überlebensmechanismus lässt sich die Resistenzbildung nicht ganz unterbinden, sondern allenfalls verlangsamen. »Die Kernfrage lautet also: Wie entwickelt man neue Wirkstoffe, die gegen resistente Bakterien wirken?«, fasst Holzgrabe die Herausforderung zusammen.

Die meisten neuen Antibiotikaklassen wurden in den 1940er- bis 1960er-Jahren eingeführt. Danach kamen weitere wichtige Wirkstoffgruppen auf den Markt, etwa Makrolide, Carbapeneme sowie Fluorchinolone. Pharmakodynamik und -kinetik wurden meist so optimiert, dass zur Jahrtausendwende gut verträgliche Mittel gegen fast alle Infektionen bereitstanden.

Das beeinflusste jedoch nachhaltig die Antibiotikaforschung. Denn weitere Neuentwicklungen schienen zunächst überflüssig, ehe der häufige Einsatz sowohl bei Menschen als auch in der Tierzucht zu immer mehr resistenten Keimen führte. Plötzlich mussten sogenannte Reserveantibiotika her, die auch gegen multiresistente Keime wirken. Aus einem lukrativen Massenmarkt wurde eine Nische.

Das birgt für die Industrie gleich mehrere Probleme, wie Holzgrabe schildert: »Die Entwicklung eines neuen Antibiotikums kostet etwa eine Milliarde Euro.« Demgegenüber steht ein äußerst magerer finanzieller Anreiz. Ohne Bescheinigung eines beträchtlichen Zusatznutzens droht sogar ein finanzielles Fiasko, denn dann wird der Arzneistoff in eine Festbetragsgruppe eingruppiert. Letzteres führte oft dazu, dass Wirkstoffe in Deutschland gar nicht auf den Markt kamen. Doch selbst mit einem sensationell wirksamen, neu entwickelten Mittel dürften nur sehr wenige Patienten behandelt werden, um eine zu schnelle Resistenzbildung zu verhindern. Eigentlich wolle Holzgrabe die Pharmafirmen nicht in Schutz nehmen. »Doch wenn es für den Notfall in der Schublade liegt, was soll die Industrie daran verdienen?« Firmen wie Bayer, Sanofi und Novartis haben die Antibiotika-Forschung längst aufgegeben.

Doch mangelnde finanzielle Anreize sind nicht das einzige Problem: »Die Zieltrukturen wurden bereits abgefrühstückt und es scheint sehr schwierig zu sein, neue Targets zu finden, die man inhibiert und damit neue Antibiotika entwickelt«, so die Expertin. Von den Neuzulassungen seit der Jahrtausendwende leitet sich der Großteil von bekannten Wirkstoffgruppen ab, beispielsweise von Tetracyclinen oder Gyrasehemmern. In der Pipeline sieht es ähnlich aus. »Das hat auch rein finanzielle Gründe. Denn die Entwicklung im bekannten Terrain ist billiger, deshalb bleiben viele lieber auf den ausgetretenen Wegen.« Zwar hätten bei Cephalosporinen alle Generationen ihren Platz auf dem Markt. Dies sei aber eine Ausnahme und würde bei den anderen Gruppen wie etwa den Gyrasehemmern selten funktionieren. Als Schritt- oder Scheininnovation bringen diese neuen Antibiotika allenfalls geringe Vorteile.

So auch der »neue« alte Wirkstoff Temocillin. Er wurde bereits Anfang der 1980er-Jahre entwickelt, jedoch erst im Jahr 2019 in Deutschland zugelassen. Wie die Namensendung -cillin verrät, zählt er zu den Betalactam-Antibiotika. Bakterien können sich gegen diese Wirkstoffe beispielsweise durch die Bildung von Betalactamasen wehren. Diese Enzyme führen zu einer Ringöffnung des Wirkstoffs und inaktivieren ihn so. Bei Temocillin wurde das Molekül so verändert, dass der Weg zur Sollbruchstelle versperrt ist. Zahlreiche Betalactamasen können hier nicht angreifen. Chemiker nennen dies »sterische Hinderung«. Dennoch hat der neue Wirkstoff einen großen Haken: Das Wirkspektrum ist sehr schmal, die Anwendungsfälle stark begrenzt. Auch die Pharmakokinetik bringt wenig Vorteile, und andere Resistenzwege bleiben möglich.

Mit einem ähnlichen Prinzip umgeht auch das 2006 eingeführte Tigecyclin Resistenzmechanismen. Viele Erreger werden resistent gegenüber Tetracyclinen, indem Effluxpumpen das Antibiotikum direkt wieder aus der Bakterienzelle hinausbefördern. Bei Tigecyclin wurde unter anderem eine Struktur am Molekül eingeführt, die aufgrund ihrer Größe genau das verhindert. So bleibt der Wirkstoff in der Zelle. Indem es dort die Proteinsynthese hemmt, kann Tigecyclin zahlreiche Keime effektiv abtöten. Tigecyclin zählt zur Wirkstoffklasse der Glycylcycline, die sich von den Tetracyclinen ableitet. Es ist also eines der wenigen Beispiele für eine bedeutsame Weiterentwicklung in den vergangenen Jahren.

Die WHO publizierte 2017 eine Liste mit den Keimen, gegen die am dringendsten eine wirksame Antibiose entwickelt werden muss. An der Spitze stehen gramnegative Keime wie Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa sowie Enterobacteriacea. Besonders die gramnegativen Keime bereiten Kopfzerbrechen, da Pharmaka ihre Zellwand nur schwer überwinden. Große Moleküle schaffen es allenfalls durch passive Diffusion in die Zelle, sodass beispielsweise zahlreiche Naturstoffe gar nicht erst hineinkommen und wirkungslos bleiben.

Einige kleine, am besten positiv geladene Moleküle gelangen durch sogenannte porenbildende Proteine ins Innere. Die Einführung einer positiven Ladung, beispielsweise durch eine freie Aminogruppe, erwies sich als gute Möglichkeit, den Arzneistoff-Influx zu verbessern. Dadurch erreicht mehr Wirkstoff den Zielort innerhalb der Bakterienzelle. Penicilline veranschaulichen, wie durch diese Strukturanpassung aus einem Schmalspektrum- ein Breitbandantibiotikum wird: Während Penicillin G nur grampositive Keime bekämpft, entsteht durch eine zusätzliche Aminogruppe ein Aminopenicillin wie Ampicillin oder Amoxicillin. Diese passieren die Zellwand und wirken zusätzlich im gramnegativen Bereich.

Ist das Antibiotikum erst einmal in der Zelle, muss es aber auch drinnen bleiben. »Gerade gramnegative Bakterien verfügen über ein ganzes Arsenal von Effluxpumpen«, erklärt Holzgrabe. »Alles, was nicht in die Zelle gehört, wird durch sie nach draußen transportiert.« Effluxpumpen arbeiten unselektiv und sind in einer großen Vielzahl vorhanden, die sich allesamt unterscheiden. Wird die eine Pumpe gehemmt, transportiert eine andere das Antibiotikum nach draußen und macht es wirkungslos. Daher verwundert es Holzgrabe nicht, dass bisher keine effektiven Effluxpumpenhemmer entwickelt werden konnten.

Der Mediziner Alexander Fleming stieß damals durch Zufall und aufmerksame Beobachtungen auf Penicillin. Heutzutage ist dagegen sehr viel Theorie und Methodik bei der Wirkstoffentwicklung im Spiel. Im goldenen Zeitalter der Antibiotika diente oft die Natur als Vorbild. »Fast alle Antibiotika haben einen Naturstoffhintergrund«, erklärt Holzgrabe. »Pharmakokinetisch gesehen sind sie nicht die idealen Wirkstoffe, aber aus den Grundstrukturen haben wir viele Ideen entwickelt.«

Die Technik ist heutzutage gut darin, bestehende Leitstrukturen durch gezieltes Design zu optimieren oder neue Wirkstoffe abzuleiten. Die Wirkstoffentwicklung basiert entweder auf Kenntnis der Molekül- und Zielstruktur oder indirekt auf einer Vielzahl bekannter Liganden, also Substanzen, die sich in Größe und Ladung ähneln.

In der Industrie verwendet man gerne Hochdurchsatz-Screening. Damit können Forscher binnen kürzester Zeit unzählige Verbindungen aus Wirkstoffdatenbanken testen. Holzgrabe verdeutlicht: »Wir haben beispielsweise ein bestimmtes Protein als Ziel, aber gar keine Idee oder einen Inhibitor. Dann entwickelt man einen Assay, schießt eine Million Verbindungen darauf und beobachtet, was passiert.« Doch trotz riesiger Testkampagnen fallen die Ergebnisse oft ernüchternd aus. Holzgrabe bevorzugt daher, nur eine kleine und genau vorselektierte Auswahl rational zu screenen. Jedoch dürfe man nicht glauben, dass man nur eine passende Zielstruktur finden und hemmen müsse, und dann wäre das Problem gelöst. »Denn unser Körper - und das gilt auch für Bakterien – nimmt ganz leicht Umwege und umgeht das inhibierte Protein«, erinnert die Expertin.

Theorie und Praxis gehen daher nicht immer Hand in Hand. Während sich der Wirkstoff Murepavadin als potenter Feind gegen P. aeruginosa vielversprechend anhörte, musste 2019 die Phase-III-Studie wegen möglichen Nierenschäden abgebrochen werden. Gerade Patienten mit zystischer Fibrose leiden oft an Lungenentzündungen mit multiresistenten Pseudomonas. Die Hoffnungen liegen nun auf inhalativem Murepavadin, doch die Studien hierzu stehen noch am Anfang.

Als sogenanntes »Outer-Membrane Protein Targeting Antibiotic« (OMPTA) wirkt Murepavadin spezifisch, indem es die äußere Membran des Bakteriums aufbricht und es so abtötet. Basierend auf diesem neuartigen Mechanismus wurden weitere Wirkstoffe entwickelt. Brilacidin, ebenfalls ein OMPTA, depolarisiert ähnlich wie Daptomycin die Zellwand und schädigt sie. In der Praxis ist der Wirkstoff besonders gegen grampositive Keime wirksam. Er entpuppte sich auch als entzündungshemmend sowie antiviral. Jüngst startete eine Phase-II-Studie zur Behandlung von Covid-19, erste Tests im Hinblick auf chronisch-entzündliche Darmerkrankungen laufen ebenfalls.

Spannend ist auch Cefiderocol. Als erstes Siderophor-Cephalosporin kam damit 2020 ein Wirkstoff mit neuartigem Mechanismus auf den Markt. Denn Bakterien brauchen Eisen zum Überleben und haben ihr eigenes Transportsystem, um es aktiv einzuschleusen. Dieses besteht aus eisenbindenden Oligopeptiden, Siderophore genannt. Um in die Zelle zu gelangen, hängt sich Cefiderocol einfach an Eisen und versteckt sich wie ein trojanisches Pferd. Die gramnegativen Bakterien bitten also ihren eigenen Henker hinein.

Der Wirkstoff leitet sich von den Cephalosporinen ab und bietet strukturell alles, was für eine gute Wirksamkeit, Löslichkeit sowie Stabilität entscheidend ist. Er bekämpft auch Problemkeime wie resistenten P. aeruginosa und A. Baumanii, bei denen Colistin und Carbapenem versagen. Zumindest dachte man das: »Eine Acinetobacter-Resistenz gab es leider schon vor Einführung des Antibiotikums«, schildert Holzgrabe die frustrierende Entdeckung. Etwa die Hälfte der Acinetobacter-Stämme ist resistent gegenüber Cefiderocol, ohne es je gesehen zu haben. Dahinter stecke wohl eine Heteroresistenz. »Wir müssen uns daran gewöhnen, dass Bakterien cleverer sind als wir«, mahnt Holzgrabe.

Obwohl laufende klinische Studien also im Moment wenig Hoffnung machen, widmen sich weltweit etwa 400 präklinische Projekte völlig neuen Ansätzen. Die Palette ist bunt und bietet mit Naturstoffen, Konzepten, die die Virulenz reduzieren, Wirkverstärkern wie Lactamasehemmern, Antikörper-Antibiotika-Konjugaten oder Phagen völlig neue Wirkmechanismen. Die Phagentherapie beispielsweise ist rund hundert Jahre alt. Sie basiert auf der Entdeckung, dass Bakteriophagen Viren sind und als Wirtszelle Bakterien nutzen. »Sie essen die Bakterien. So kam es auch zum Namen«, erklärt Holzgrabe. »Phagein« (griechisch) bedeute essen. »Doch sie binden spezifisch nur einen Bakterienstamm.« Diese Spezifität ist Fluch und Segen zugleich und erfordert für eine passende Therapie die exakte Kenntnis des Bakteriums. »Gleichzeitig ist die GMP-gerechte Herstellung alles andere als trivial.« Bis zur Marktreife könne es noch eine Zeit dauern.

An Ideen mangelt es folglich nicht – sondern an Geld. Meist sind es kleine und mittelständische Unternehmen, die an innovativen Wirkstoffen arbeiten und neue Targets adressieren. Gerade ihnen fehlen oft schlicht die finanziellen Mittel, um klinische Studien zu stemmen. Doch über 20 Pharmaunternehmen schlossen sich zusammen und gründeten den AMR Action Funds, um vielversprechende Ansätze mit gut einer Milliarde US-Dollar sowie Know-how zu unterstützen. Das ambitionierte Ziel: zwei bis vier Antibiotika bis zum Jahr 2030. Die Geldsumme klingt für Laien viel. Holzgrabe fürchtet allerdings, dass dies allenfalls für ein Mittel reiche.

So schlimm sie sei, habe auch die Pandemie etwas Tolles hervorgebracht, sagt Holzgrabe abschließend. »Wir haben einen mRNA-Impfstoff und damit eine Technologie, um relativ zügig Impfstoffe zu entwickeln.« Ihrer Meinung nach biete dies einen möglichen Ausweg aus der Antibiotika-Krise. Treten durch Impfungen wesentlich weniger Infektionskrankheiten auf, benötigen wir nur noch wenige Antibiotika, und damit spielen Resistenzen keine große Rolle mehr. »Daher bleibe ich optimistisch. Bisher ist uns noch immer etwas eingefallen.«