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18.06.2025 09:00 Uhr |
Eine Studie konnte zeigen, dass ein Paracetamol-Metabolit in peripheren sensorischen Nervenzellen schmerzlindernd wirkt, ähnlich wie ein Lokalanästhetikum. Zuvor waren für diesen Stoff vor allem zentrale Effekte beschrieben. / © Getty Images/Kateryna Kon/Science Photo Library
Paracetamol ist eines der weltweit am häufigsten eingesetzten Analgetika – seit Jahrzehnten wird der Arzneistoff zur Linderung leichter bis mäßiger Schmerzen verwendet. Allerdings ist der genaue Wirkmechanismus nach wie vor nicht abschließend geklärt. Man geht davon aus, dass der schmerzstillende Effekt zu einem nicht unerheblichen Teil zentral in Gehirn und Rückenmark zustande kommt. Im Fokus steht dabei der Metabolit AM404, der an Cannabinoid-Rezeptoren oder TRPV1-Kanälen in Nervenzellen des Zentralnervensystems (ZNS) wirkt.
Jetzt zeigt eine neue Studie erstmals, dass AM404 auch in peripheren sensorischen Neuronen gebildet wird und dort spannungsabhängige Natriumkanäle (NaV) hemmt – insbesondere die schmerzspezifischen Subtypen NaV1.7 und NaV1.8. In der Arbeit, die aktuell im Fachjournal »PNAS« publiziert wurde, dokumentieren die Forschenden um Yossef Maatuf von der Hebrew University in Jerusalem, dass der in der Leber gebildete Paracetamol-Metabolit 4-Aminophenol in den peripheren sensorischen Ganglien (Trigeminusganglion und Spinalganglion) enzymatisch zu AM404 umgewandelt wird. AM404 erzeugt dann einen TRPV1-vermittelten Kationen-Einstrom und hemmt die neuronale Erregbarkeit konzentrations- und zeitabhängig.
In Verhaltensexperimenten konnten die Forschenden zeigen, dass eine lokale Injektion von AM404 in Rattenpfoten die Reaktion auf mechanische und thermische Reize effektiv hemmt. Dieser Effekt tritt nach 30 Minuten ein, erreicht nach einer Stunde das Maximum und ist lokal begrenzt.
AM404 zeigt typische Eigenschaften eines Lokalanästhetikums. So hebt eine Mutation an einer für Lokalanästhetika typischen Bindungsstelle die hemmende Wirkung von AM404 vollständig auf. Hingegen zeigen Paracetamol selbst, 4-Aminophenol sowie der toxische Paracetamol-Metabolit N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI) keine oder gegenteilige Effekte an den NaV1.7/1.8-Kanälen und dies auch nur bei deutlich höheren Konzentrationen. Somit ist AM404 der einzige Metabolit mit spezifischer Hemmung dieser beiden Zielkanäle im nanomolaren Bereich.
Die Studie liefert überzeugende Belege dafür, dass der bekannte aktive Metabolit von Paracetamol AM404 peripher gebildet wird und dort durch direkte, selektive Hemmung schmerzspezifischer Natriumkanäle wirkt. Der Effekt ist mechanistisch vergleichbar mit Lokalanästhetika, zeigt jedoch eine höhere Selektivität. AM404 besitzt Potenzial als schmerzselektives, peripher wirkendes Analgetikum, möglicherweise mit nur wenigen zentralnervösen Nebenwirkungen.
