Zwei Filmtabletten mit neuen Wirkstoffen

Sebetralstat (Ekterly^®, Kalvista Pharmaceuticals) ist hierzulande die erste oral verfügbare Option zur Akuttherapie von Attacken des Hereditären Angioödems (HAE). Diese seltene, vererbte Erkrankung geht mit wiederkehrenden Angioödemen der Haut und Schleimhäute einher. Lebensgefährlich können diese sein, wenn sie im Bereich von Hals, Mundhöhle oder Kehlkopf auftreten. Für die Behandlung akuter HAE-Attacken gab es bisher nur parenteral verfügbare Wirkstoffe.

Sebetralstat ist nun der erste oral verfügbare. Es handelt sich um einen Inhibitor von Plasmakallikrein. Durch die Blockade dieses Enzyms wird weniger Bradykinin freigesetzt. Das Fortschreiten von Angioödem-Anfällen wird dadurch gestoppt. Der Wirkmechanismus funktioniert auch bei der Prophylaxe von HAE-Attacken. Die beiden Wirkstoffe Lanadelumab und Berotralstat sind bereits im Handel, allerdings nur zur Prophylaxe und nicht zur Akuttherapie.

Sebetralstat ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung von akuten HAE-Attacken bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren. Die empfohlene Dosis entspricht einer 300-mg-Tablette. Patienten sollten diese bei den ersten Anzeichen einer bevorstehenden Attacke schlucken. Wenn kein ausreichendes Ansprechen erzielt wird oder die Symptome sich verschlimmern oder zurückkehren, können Patienten drei Stunden nach der ersten Dosis eine zweite Dosis anwenden.

Innerhalb von 24 Stunden dürfen sie nicht mehr als zwei Dosen einnehmen. Bei Patienten, die moderate oder starke CYP3A4-Induktoren einnehmen, wird eine Einzeldosis von 900 mg (drei Tabletten à 300 mg) zur Behandlung einer HAE-Attacke empfohlen. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen. Die häufigste beobachtete Nebenwirkung war Kopfschmerz.

Sebetralstat kann das QT-Intervall am Herzen verlängern. Dies trifft jedoch nur für hohe Konzentrationen zu, die mit der empfohlenen Dosis wahrscheinlich nicht erreicht werden. In der Fachinformation heißt es aber dennoch, dass es keine Daten zur Anwendung von Sebetralstat bei Patienten mit unabhängigen Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung gibt, etwa einer bekannten, bereits bestehenden QT-Verlängerung, Elektrolytstörungen oder gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern. Bei solchen Patienten sei aufgrund des Risikos für eine QT-Verlängerung Vorsicht geboten. Dies gelte insbesondere für Patienten mit mehr als einem Risikofaktor.

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Ekterly und für einen Zeitraum von 24 Stunden nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Ekterly darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt. Bei Stillenden ist eine Entscheidung zu treffen, ob auf Sebetralstat verzichtet wird oder das Stillen nach der Einnahme des Wirkstoffs für 24 Stunden unterbrochen werden soll.

Desmoidtumoren sind lokal aggressiv wachsende, gutartige Tumoren, die im Bindegewebe des Körpers entstehen. Sie können zu starken Schmerzen, funktionellen Einschränkungen, Einschränkung der Mobilität, Entstellung und starker, anhaltender Erschöpfung führen. Aufgrund ihrer unberechenbaren Natur und der hohen Rezidivrate, die sich erheblich auf die Lebensqualität der Betroffenen auswirken kann, gestaltet sich die Behandlung schwierig.

Nirogacestat (Ogsiveo^®, SpringWorks Therapeutics Ireland) ist der erste in Europa zugelassene Wirkstoff für diese Indikation. Er darf als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung erfordern, zum Einsatz kommen.

Nirogacestat ist ein Inhibitor der γ-Sekretase. Durch die Blockierung dieses Enzyms hemmt der Wirkstoff den sogenannten Notch-Signalweg und verhindert so das Krebswachstum. Denn dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und beim Wachstum von Tumoren. Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Ogsiveo zweimal täglich oral. Die Fachinformation von Ogsiveo nennt Details zu empfohlenen Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen.

Kontraindiziert ist der Wirkstoff in Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Nirogacestat und für eine Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. PTA und Apotheker sollten dazu raten, während der Einnahme von Nirogacestat auf den Verzehr von Grapefruit und Grapefruitsaft zu verzichten. Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken Inhibitoren von CYP3A4 ist zu vermeiden.

Andersherum sollte auch eine Begleittherapie mit starken oder mittelstarken Induktoren von CYP3A4 vermieden werden, weil dies zum Wirksamkeitsverlust von Nirogacestat führen kann. Auch die gleichzeitige Anwendung des neuen Wirkstoffs mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Blockern wird nicht empfohlen.

Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Hautausschlag, ovarielle Toxizität bei Frauen im gebärfähigen Alter, Übelkeit, Fatigue, Hypophosphatämie, Kopfschmerzen und Stomatitis. In der Fachinformation von Ogsiveo sind zudem eine Reihe von speziellen Warnhinweisen vorhanden, zum Beispiel zu den Themen Durchfall und Funktionsstörung der Eierstöcke.

So sollten Patienten, bei denen während der Behandlung mit Nirogacestat Diarrhö auftritt, überwacht und mit Antidiarrhoika behandelt werden. Bei Diarrhö Grad 3, die trotz maximaler medizinischer Therapie ≥ drei Tage anhält, sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis die Diarrhö auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist. Dann erst sollte die Behandlung mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Auf Grundlage von Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann die weibliche Fertilität durch eine Therapie mit Nirogacestat beeinträchtigt werden. Gebärfähige Frauen sollten vor Beginn der Behandlung über das Risiko von Funktionsstörungen der Eierstöcke aufgeklärt werden.