Fortschritte in Diagnostik und Therapie

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Alzheimer neu denken

Bisherige Therapien für die Alzheimer-Demenz – bestehend aus den Cholinesterasehemmern Donepezil und Rivastigmin sowie dem Glutamat-Antagonisten Memantin – sind laut Pharmazieprofessor Dr. Theo Dingermann bestenfalls eingeschränkt wirksam. »Sie behandeln nur Symptome, deshalb kommt ihr Einsatz viel zu spät«, sagte er bei einer Fortbildungsveranstaltung an der Universität Frankfurt am Main.

»Das Problem: Kommt es zu ersten neurokognitiven Leistungseinbußen, sind bereits 70 Prozent der Neuronen abgestorben. Die pathologischen Prozesse im Hirn gehen aber der Symptomatik um 15 bis 20 Jahre voraus«, machte Dingermann auf die Tatsache aufmerksam, dass bislang Diagnostik und Therapie den ablaufenden Ablagerungsprozessen im Hirn ziemlich hinterherhinken.

Eine Alzheimer-Erkrankung entwickelt sich kaskadenartig. Sie macht sich zunächst durch leichte Beeinträchtigungen des Denkens und Erinnerns bemerkbar und wird in diesem Anfangsstadium als leichte kognitive Störung (Mild Cognitive Impairment, MCI) bezeichnet. Bereits in dieser ersten Symptomphase der MCI sind im Gehirn der Betroffenen Ablagerungen von β-Amyloid-(Aβ-)Plaques nachweisbar. Diese sind ebenso wie Fibrillen aus hyperphosphoryliertem τ-Protein (Tau-Protein) typisch für die Alzheimer-Krankheit. Aβ und τ scheinen zusammen den fortschreitenden Gedächtnisverlust der Patienten wesentlich zu verursachen. Allerdings machte Dingermann auch klar, dass die genauen Mechanismen zwar immer besser verstanden, aber noch längst nicht aufgeklärt sind.

Statt sich bei der Alzheimertherapie nur auf Amyloid und Tau-Protein zu konzentrieren, deuten aktuelle Modelle darauf hin, dass Alzheimer vor allem auch als Störung von Systemprozessen gesehen werden muss. »Fehlregulationen der Mikroglia, die quasi als Immunsystem des Gehirns angesehen werden kann, oder die Blut-Hirn-Schranke werden bislang nicht ernst genug genommen. Auch die zentrale Insulinresistenz und damit die Entgleisung im Gehirn ist ein bisher zu wenig beachteter Player im Alzheimerprozess.«

Besondere Bedeutung misst Dingermann der Autophagie zu. »Schließlich entsteht die Alzheimer-Erkrankung nicht nur durch toxische Proteine, sondern auch durch das Versagen der Systeme, die sie abbauen sollen. Lysosomale Defekte gehören zu den frühesten pathologischen Veränderungen und fehlender Abbau fördert wiederum die Amyloidbildung und Tau-Aggregate. Das blockiert den axonalen Transport«, beschrieb der ehemalige Hochschulprofessor die Erkrankung als eine lysosomale Netzwerkstörung. »Das heißt, wir haben heute ein ganz anderes Verständnis für die Alzheimerpathologie.«

Laut Dingermann ist die Demenzforschung im vergangenen Jahr ein großes Stück dabei vorangekommen, dem präklinischen Alzheimergeschehen auf die Spur zu kommen. Die Einführung zweier neuer Tests sowohl in den USA als auch in der EU seien ein »kleiner Durchbruch« in der Diagnose. »Gewissermaßen holen wir damit die pathologischen Prozesse, die uns 15 bis 20 Jahre voraus sind, früher ein und machen ein bisschen Boden gut im Kampf gegen das Vergessen.«

So hat die US-amerikanische FDA Mitte vergangenen Jahres erstmals einen Bluttest zur Diagnoseunterstützung der Alzheimer-Krankheit zu (Lumipulse® G pTau217/ β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio) zugelassen. Im Vergleich zu bisherigen Diagnosemethoden wie der Positronenemissionstomografie (PET) oder Lumbalpunktionen zur Liquorentnahme ist der Test weniger aufwendig und invasiv. Eine einfache Blutabnahme reicht aus, um das Verhältnis der beiden Proteine phosphoryliertes Tau217 und β-Amyloid 1-42 zu bestimmen, das mit dem Vorhandensein von Amyloid-Plaques korreliert. »Der Test könnte die Alzheimer-Diagnostik deutlich erleichtern und kostspielige sowie belastende Verfahren wie PET-Scans in vielen Fällen überflüssig machen. Voraussetzung ist allerdings, dass eine Symptomatik vorhanden sein muss. Einfach mal so testen geht nicht.«

Während der Lumipulse-Test das Vorhandensein von Amyloid-Plaques im Gehirn nachweist, ist der Elecsys® pTau181 darauf ausgerichtet, eine Amyloid-Pathologie auszuschließen. Er richtet sich an Erwachsene ab 55 Jahren mit Anzeichen oder Symptomen eines kognitiven Verfalls. Deutet das Testergebnis darauf hin, dass wahrscheinlich keine Alzheimer-Pathologie vorliegt, können die Patienten einer spezifischeren Therapie zugeführt werden, hofft Dingermann.

Auch bei den Behandlungsoptionen ist die Arzneimittelforschung ein gutes Stück vorangekommen. Die Zulassung zweier monoklonaler Antikörper vor wenigen Monaten zeugte laut des Referenten davon: Lecanemab (Leqembi®) und Donanemab (Kisunla®) zur Behandlung leichter kognitiver Störungen und leichter Alzheimer-Krankheit. »Zwar bedeuten beide sicherlich nicht den ganz großen Durchbruch. So sieht etwa das IQWIG bei Lecanemab keinen nachgewiesenen Zusatznutzen zum bisherigen Therapiestandard. Dennoch orientiert sich das neue Behandlungsverfahren mehr am eigentlichen Pathologiegeschehen.«

Beide gegen Aß gerichteten Antikörper sind in der Lage, Plaques bei Patienten mit Alzheimer aufzulösen. Die Anwendung kann bei Patienten in der Frühphase der Erkrankung den kognitiven Abbau verlangsamen. Anders als Lecanemab greift Donanemab nicht an Aβ, sondern an dessen N3-Pyroglutamat (N3pG) an. Dieses ist Bestandteil der Plaques, weshalb sich die Ablagerungen unter Donanemab rascher auflösen. Dagegen verhindert Lecanemab in erster Linie die Neubildung von Plaques und führt nur sekundär zu deren Abbau.

»Welche Patienten für die Antikörper überhaupt infrage kommen, ist so aufwendig zu selektieren, dass es ein Hinderungsgrund ist, solche Therapien im niedergelassenen Bereich zu etablieren«, zeigte sich Dingermann skeptisch. Hintergrundwissen: Infolge des Abbaus der Aβ-Plaques kann es unter beiden Antikörpern zu Ödemen und potenziellen Blutungen im Gehirn kommen, die durch vaskuläre Entzündungen verursacht werden und tödlich sein können (Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien, ARIA-E beziehungsweise ARIA-H). Homozygote Träger des Gens ApoEε4, die ein besonders hohes Risiko für ARIA haben, sind von der Anwendung ohnehin ausgeschlossen. Deshalb sind vor und während der Anwendung häufige Kontrollen im MRT vorgeschrieben.

Die Zukunft der Alzheimertherapie sieht Dingermann in der regenerativen Medizin, bei der per Zelltherapie schadhafte Zellen ersetzt werden. Aktuelle Forschungsergebnisse deuteten jedenfalls darauf hin, dass eine gezielte Beeinflussung der Mikroglia einen gewissen Schutzfaktor vor Alzheimer bringen könnte. »Die Wissenschaftler vermuteten, dass bestimmte somatische Mutationen im Blutsystem, die bei Personen mit Trisomie 21 häufiger auftreten, die Mikroglia widerstandsfähiger gegen Alzheimer-typische τ-Proteine machen könnten. Und so war es denn auch: Bei Mäusen, denen die veränderte Mikroglia eingesetzt wurde, konnten effizient Tau-Proteine wie ein Staubsauger abgeräumt werden«, stellte er die jüngsten Studienergebnisse vor.

Fast alle Therapien wirken effizienter, wenn man sie früh genüg einsetzt. Nicht zu unterschätzen seien auch nicht pharmakologische Interventionen. »In Anbetracht der Tatsache, dass bei Symptombeginn bereits 70 Prozent der Neuronen untergegangen sind, sollte einer gesunden Lebensweise mehr Bedeutung beigemessen werden«, verdeutlichte der Seniorprofessor. Er nannte seine Top 4 der Präventionsmaßnahmen (siehe Kasten): ausreichend gesunder Schlaf, Bewegung, Hörgerät bei schlechter werdender Gehörleistung und eine Impfung gegen Gürtelrose.