Hämophilie-Therapie eine Kunst |
 |  | Carolin Antropov |
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26.04.2021 08:30 Uhr |
Die Halbwertszeit der Gerinnungsfaktoren stellt die Therapie gleich vor mehrere Herausforderungen. Denn sie variiert nicht nur je nach Präparat, sondern auch von Mensch zu Mensch und reicht von wenigen Stunden bis hin zu knapp einem Tag. Statt einer Dosierung nach Körpergewicht wird diese individuell und fein austariert. Dafür berücksichtigt der Arzt neben der Blutungsfrequenz den Gelenkstatus, weitere Erkrankungen, die körperliche Aktivität und die Therapietreue. Mittlerweile gibt es webbasierte Service-Tools sowie ein Medizinprodukt, die – unterstützt von Blutproben - die persönliche Pharmakokinetik vorhersagen und so die passende Faktormenge und das Spritzintervall berechnen können. Leider müssen die Faktoren aufgrund der kurzen Wirkdauer normalerweise mehrmals pro Woche appliziert werden. Erkrankte werden deshalb schon als Kinder intensiv geschult, um sich die Faktoren selbst zu spritzen – nämlich intravenös.
Häufiges, heftiges Nasenbluten, das mitunter auch spontan einsetzt, kann ein erster Hinweis auf eine Gerinnungsstörung sein. / Foto: Adobe Stock/Animaflora PicsStock
Die ersten Faktorpräparate wurden aus Blutserum gewonnen und übertrugen anfangs HIV- oder Hepatitis-Infektionen. Das ist heutzutage durch die strenge Testung und Virusinaktivierung nahezu ausgeschlossen. Die Synthese rekombinanter Gerinnungsfaktoren im Labor ist sehr kompliziert, da Faktor VIII mit 2332 Aminosäuren beispielsweise sehr groß ist und er freilich noch umfassend modifiziert werden muss. Die ersten gentechnologisch hergestellten Faktoren entsprachen dem natürlichen Gerinnungsfaktor VIII. Er wurde 1993 in Deutschland als Octocog alfa zugelassen.
Im weiteren Verlauf modifizierten Forscher das Protein. Das spiegelt sich in der Vielzahl verschiedener verfügbarer Faktorpräparate wider. Wer es genauer wissen möchte: Bei den Faktor-VIII-Analoga wie Moroctocog alfa, Simoctocog alfa und Turoctocog alfa variiert beispielsweise die Länge der B-Domäne, welche für die Wirkung ohnehin irrelevant ist. Um die Halbwertszeit zu verlängern, griffen Forscher in die Trickkiste. Normalerweise sind im Plasma zwei Proteinketten des Gerinnungsfaktors VIII an den Von-Willebrand-Faktor (vWF) assoziiert und dadurch stabilisiert. Der Wirkstoff Lonoctocog alfa besteht hingegen aus nur einer Kette und besitzt so eine höhere Affinität an den vWF. Das macht ihn stabiler, verlängert die Halbwertszeit aber nur geringfügig. Bei Efmoroctocog alfa wurde Faktor VIII mit dem Fc-Fragment fusioniert. Dieser untere Teil des Immunglobulins bindet an einen Rezeptor, der vor einem lysosomalen Abbau schützt. Die Halbwertszeit steigt damit auf das etwa 1,5-Fache.
Auch die Kopplung an eine Polyethylenglykol-(PEG-)Kette oder Albumin ist ein gängiges Prinzip. PEG verzögert die renale Ausscheidung, indem es durch die Größe den Abbau verlangsamt und den Zugang für Eiweiß-spaltende Enzyme und Antikörper erschwert. Turoctocog alfa pegol erreicht dadurch eine 1,6-fach längere Halbwertszeit gegenüber nicht modifizierten Faktor-VIII-Produkten. Die sogenannten Extended-Half-Life-Präparate erleichtern die Therapie erheblich. Bei einem typischen Hämophilie-A-Patienten sinkt das Dosisintervall von dreimal auf zweimal wöchentlich. Sie ersparen ihm also über 50 intravenöse Injektionen pro Jahr. Außerdem führt ein höherer Talspiegel zu einem besseren Schutz vor Blutungen.
Analog dazu gibt es auch bei Hämophilie B Faktorpräparate mit verlängerter Halbwertszeit durch die Fusion mit Albumin, PEG oder dem Fc-Fragment. Der Wirkstoff Albutrepenonacog alfa bleibt durch die Modifikation mit Albumin sogar fünfmal länger im Blut. Patienten genügt üblicherweise eine Dosis pro Woche, einigen reichen gar Dosierungsintervalle von bis zu 14 Tagen.
