Als weitere Möglichkeit, MOH-Kopfschmerzen entgegenzuwirken, nennt die Leitlinie die Prophylaxe-Therapie. Dabei bekommen Betroffene zur Vorbeugung von Migräne die Wirkstoffe Topiramat (oral), Onabotulinumtoxin A oder monoklonale Antikörper gegen CGRP-Rezeptor wie Erenumab (Aimovig®) und Fremanezumab (Ajovy®) oder gegen CGRP selbst wie Galcanezumab (Emgality®) gespritzt. Sie sollen Schmerzattacken verhindern und so dafür sorgen, dass Schmerz- oder Migränemittel nicht häufiger als an zehn Tagen pro Monat benötigt werden. Bei Patienten mit Spannungskopfschmerz erfolgt die medikamentöse Prophylaxe mit Amitriptylin. In beiden Fällen soll die medikamentöse Prophylaxe durch nicht medikamentöse Maßnahmen wie Ausdauersport, Entspannungsverfahren und Stressbewältigung ergänzt werden.
