Familiäre Hypercholesterinämie

Ziel der Behandlung ist es, den Cholesterolwert bei Erwachsenen unter den Wert von 100 mg/dL zu bekommen. Ist die Arteriosklerose bereits manifest, gilt ein noch niedrigerer Zielwert (< 70 mg/dl). Lassen sich diese Zielwerte nicht erreichen, soll das LDL-Cholesterol um mindestens 50 Prozent gesenkt werden. Bei Kindern gilt ein Wert von unter 135 mg/dL als erstrebenswert. Beginnt die Behandlung früh genug, lässt sich bei heterozygoten Patienten das Arteriosklerose-Risiko auf das Niveau der Allgemeinbevölkerung drücken.

Bei der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (HeFH) verschreibt der Arzt üblicherweise zunächst Statine. Es kann die maximal verträgliche Dosis erforderlich sein.

Statine wirken, indem sie die Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) in der Leber hemmen. Dieses Enzym hat eine Schlüsselfunktion in der Cholesterol-Biosynthese. In der Folge wird weniger Cholesterol neu hergestellt und es entsteht ein Cholesterolmangel in den Zellen. Diese bilden daraufhin mehr LDL-Rezeptoren aus, die zirkulierendes LDL-Cholesterol aus dem Blut aufnehmen. Als Nebenwirkungen von Statinen sind muskuläre Symptome, Leberenzymerhöhungen und ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus zu beachten.

Bei einigen Patienten können weitere Arzneimittel wie der Cholesterolresorptionshemmer Ezetimib oder Ionenaustauscher wie Colesevelam erforderlich sein, um den Cholesterolspiegel ausreichend zu senken.

Einige neuere Arzneimittel greifen am PCSK9-Protein an. Dieses reguliert die LDL-Rezeptordichte auf der Oberfläche von Leberzellen. Wie LDL-Cholesterol bindet es an LDL-Rezeptoren. Der entstandene Komplex wird in die hepatische Zelle aufgenommen und dort abgebaut. Der LDL-Rezeptor steht dann nicht mehr zur Verfügung. Wenn viel PCSK9 vorhanden ist, gehen auf diese Weise viele Rezeptoren verloren und fehlen, um LDL-Cholesterol aus dem Blut aufzunehmen.

Der Spiegel an LDL-Cholesterol im Plasma steigt an. Wenn jedoch die Neusynthese von PCSK9 reduziert wird, sind wieder mehr LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten vorhanden und es kann mehr LDL-Cholesterol aus dem Blut entfernt werden. Um dieses Ziel zu erreichen, werden pharmakologisch zwei verschiedene Ansätze verfolgt. Die monoklonalen Antikörper Evolocumab und Alirocumab blockieren das Enzym PCSK9 direkt und erhöhen dadurch die Rezeptoranzahl. Alirocumab und Evolocumab sind speziell als Ergänzung zu einer Diät und einer maximal verträglichen Statintherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie indiziert.

Das siRNA-Therapeutikum Inclisiran wiederum wird in die Leberzellen aufgenommen. Im Zellinneren verbindet es sich mit der mRNA des PCSK9-Gens. Das verhindert die Translation des Gens und es entsteht weniger PCSK9-Protein. Inclisiran ist somit eine weitere Option für die Behandlung der HeFH.

Ein anderer neuer Cholesterolsenker ist Bempedoinsäure. Das Prodrug wird in der Leber aktiviert. Der aktive Metabolit hemmt das Enzym Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase, das im Zytosol Citrat in Acetyl-CoA umwandelt. Acetyl-CoA ist eine wichtige Ausgangssubstanz für die Cholesterol-Biosynthese. Die Enzymhemmung führt nicht nur dazu, dass weniger Cholesterol neu hergestellt wird, es reguliert auch die hepatischen LDL-Rezeptoren hoch. Dadurch sinkt der LDL-Plasma-Spiegel.

Für Kinder ab acht Jahren mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (HeFH), die ihren Zielwert für LDL-Cholesterin bisher nicht erreichen, hat die Europäische Kommission die Zulassung von Alirocumab im November vergangegen Jahres erweitert.