Hightech-Arzneimittel bei Rheuma

In dem komplizierten Netzwerk aus Interaktionspartnern in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis waren relativ schnell die Signalmoleküle Tumornekrosefaktor TNF und die Interleukine (IL) 1 und 6 als diejenigen identifiziert, die maßgeblich an der Entstehung der Entzündungsprozesse beteiligt sind. Gelingt es, diese Signale auszuschalten, müsste es auch gelingen, die Krankheit in ihrem Fortschreiten aufzuhalten.

Der Tumornekrosefaktor und die Interleukine entfalten ihre Wirkung, indem sie mit ihren Rezeptoren auf Zielzellen interagieren, was die Zellen wiederum veranlasst, andere biochemische Prozesse anzuschalten. Rein theoretisch sind zwei Angriffspunkte für eine Intervention möglich: Das Signalmolekül, also der Ligand, wird abgefangen oder die Andockstelle auf der Zielzelle, also der passende Rezeptor, wird so blockiert, dass der Ligand nicht binden kann.

Für eine sehr spezifische Bindung an ein Protein haben sich im biochemischen Laboralltag schon seit vielen Jahren Antikörper bewährt. Und nachdem Georges Köhler und César Milstein 1975 die Möglichkeit etabliert hatten, monoklonale Antikörper praktisch in beliebigen Mengen herstellen zu können, war es nur noch ein kleiner Schritt, bis die ersten Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor zur Verfügung standen. Im Gegensatz zu den Antikörpern von Köhler und Milstein, die zunächst vollständige Maus-Moleküle (man spricht von murin) waren, werden heutzutage therapeutische Antikörper gentechnisch so verändert, dass sie möglichst viele menschliche Proteinsequenzen enthalten.

Die Grafik 1 erklärt die verschiedenen Entwicklungsstufen der Antikörpertherapeutika. Murine Antikörper sind immer noch wichtige Wirkstoffe für einige Applikationen, oftmals dienen sie jedoch »nur« als Modellmoleküle, um gentechnisch daraus »vermenschlichte« Antikörper herzustellen. Chimäre Antikörper enthalten noch die kompletten, variablen Bereiche der murinen Vorgängermoleküle. Bei humanisierten Antikörpern sind nur noch die sogenannten complementarity determining regions (CDR) aus der Maus. Mittlerweile ermöglichen verschiedene Techniken, auch komplett humane Antikörper zu produzieren, die keinerlei murine Sequenzen mehr tragen. Zu erkennen sind die verschiedenen Molekülarten an den Endsilben (siehe Einfärbung in der Grafik).