Herstellung von Suspensionen

-

Entscheidend ist die Aufschüttelbarkeit

Handschuh an, Mundschutz auf und dann erstmal den Arbeitsbereich desinfizieren – es ist beeindruckend, wie fest diese Handgriffe sitzen, auch wenn es sich nur um eine Übung im Workshop handelt. Routiniert und konzentriert gingen die PTA an die Arbeit, lasen, rechneten und diskutierten miteinander. Dann begann das Abwiegen des Wirkstoffs und das sorgfältige Anreiben. Denn eines wurde im vorherigen Vortrag von Dr. Stefanie Melhorn, Leiterin des NRF, deutlich und blieb den Teilnehmerinnen und dem Teilnehmer besonders in Erinnerung: Das Anreiben des Wirkstoffs ist entscheidend für die Homogenität der fertigen Suspension. Nur wenn dieser Arbeitsschritt gewissenhaft durchgeführt wird, kann eine qualitativ hochwertige Suspension entstehen.

»Die Herstellung einer Suspension ist anspruchsvoll, aber durchaus machbar«, so das Credo von Melhorn. Neben dermalen Zubereitungen wie Cremes, Salben oder Schüttelmixturen spielen vor allem orale Suspensionen beispielsweise im pädiatrischen und geriatrischen Bereich eine wichtige Rolle.

Doch was macht eine Suspension eigentlich so schwierig? »Wir haben keine einheitliche Phase. Es liegen feste Teilchen vor, die in einer flüssigen oder halbfesten Phase verteilt sind«, erläuterte die Apothekerin. In flüssigen Suspensionen können diese Teilchen abhängig von ihrer Größe, der Dichtedifferenz zwischen Feststoff und Flüssigkeit, der Viskosität der flüssigen Phase sowie der Schwerkraft sedimentieren oder aufschwimmen. Dieses Verhalten wird durch das Stokes’sche Gesetz beschrieben.

Daher ist das Sedimentationsverhalten von entscheidender Bedeutung. Partikel mit höherer Dichte sinken ab. Im ungünstigsten Fall kann es zum sogenannten Caking kommen – einem Sediment, bei dem die Teilchen fest miteinander verbunden sind. »Ein solches Sediment lässt sich für den Patienten nur schwer wieder aufschütteln. Das sollte nicht passieren«, betonte Melhorn.

Partikel mit geringerer Dichte können hingegen aufschwimmen, etwa wenn sich an besonders hydrophobe und schlecht benetzbare Stoffe Luftbläschen anlagern. »Dann sieht das Ganze ein bisschen schaumig aus«, beschrieb Melhorn das Phänomen. Auch dieses sogenannte Floating führt zu Dosierungsungenauigkeiten.

»Eine Suspension ist immer ein thermodynamisch instabiles System. Das heißt, ich kann nicht verhindern, dass Teilchen sedimentieren oder flotieren«, so die NRF-Expertin. Für den Patienten sei daher die Aufschüttelbarkeit entscheidend, denn sie beeinflusse unmittelbar die Dosiergenauigkeit. »Es muss gewährleistet sein, dass in jedem Milliliter die gleiche Menge Wirkstoff steckt.« Außerdem sollten die Teilchen möglichst langsam sedimentieren, damit nach dem Aufschütteln ausreichend Zeit bleibt, die benötigte Dosis zu entnehmen.

Eine Suspension kann zum einen aufstockend und ungehindert sedimentieren. Dann wächst das Sediment kontinuierlich an, während sich die darüberstehende Flüssigkeit relativ langsam klärt. »Das ist das, was wir nicht wollen. Hier haben wir ein großes Risiko, dass es zum Caking kommt«, erklärte Melhorn. Vorteilhafter ist eine absetzende, behinderte Sedimentation. Dabei ist das Sediment zunächst relativ voluminös und sackt erst nach und nach zusammen. »Das lässt sich hinterher gut aufschütteln.«

Zur Beurteilung der Aufschüttelbarkeit einer Suspension haben die Experten des NRF eine möglichst einfache Methode entwickelt:

1. Stufe: Sediment löst sich nach dreimaligem Drehen um 180 Grad.
2. Stufe: Sediment löst sich durch normales Schütteln.
3. Stufe: Sediment löst sich erst durch kräftiges Schütteln.

»Das sind natürlich recht subjektive Parameter. Aber beim Schütteln sollte nicht der Oberarm anfangen zu schmerzen«, beschrieb Melhorn die Methode. Alles, was sich nur durch kräftiges Schütteln auflösen lasse, sei nicht akzeptabel.

Orale Suspensionen sind wässrige Systeme. Daher müsse neben der physikalischen und chemischen Stabilität auch die mikrobielle Stabilität berücksichtigt werden. »Bei oxidationsempfindlichen Substanzen muss gegebenenfalls zusätzlich ein Antioxidans eingesetzt werden«, erklärte die Apothekerin. Bei sehr lipophilen Wirkstoffen komme außerdem ein Benetzungsmittel hinzu. Darüber hinaus seien Dispergierhilfen oder Verdickungsmittel erforderlich. Selbstverständlich müssten alle Bestandteile bei pädiatrischen Rezepturen für Kinder geeignet sein.

»Ein Punkt, bei dem wir in der Rezeptur immer wieder an unsere Grenzen kommen, ist der Geschmack und dessen Maskierung«, sagte Melhorn. Gerade bei Paracetamol oder Ibuprofen sei es schwierig, den Eigengeschmack des Wirkstoffs zu überdecken. Dennoch hatte die Apothekerin einige Tipps: »Es darf ruhig ordentlich süß sein – das finden Kinder meist gut.« Bei den Aromen riet sie hingegen zur Zurückhaltung. »Halten Sie sich bitte an die jeweilige Höchstkonzentration. Sonst kippt der Geschmack irgendwann und die Suspension schmeckt nur noch bitter.«

Die meisten benötigten Hilfsstoffe sind bereits in fertigen Suspensionsgrundlagen enthalten. Alternativ können Apotheken auf die NRF-Stammzubereitung »Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen« (NRF S.52.) zurückgreifen.

Zur Herstellung muss der Wirkstoff zunächst möglichst fein beziehungsweise mikrofein vorliegen. »Grobkristalline Pulver müssen vorher zerkleinert werden, sonst sedimentieren sie schneller«, informierte Melhorn.

Anschließend folgt das Anreiben des Wirkstoffs mit einer Flüssigkeit, die das Pulver gut benetzt. »Das ist ein sehr wichtiger Schritt«, betonte die Expertin. Insbesondere bei hydrophoben Pulvern könne dies Probleme bereiten. »Wenn die Anreibung bereits nicht homogen ist, wird auch die Suspension nicht gut. Es bleiben Agglomerate zurück und die Suspension lässt sich nicht ausreichend aufschütteln.«

Werden anschließend die weiteren Bestandteile zugegeben, sollte dies immer in der Reihenfolge »von hochviskos zu niedrigviskos« erfolgen, riet die Rezepturexpertin. Also beispielsweise zunächst die Zuckerlösung DAB und anschließend das Wasser.

Zur Homogenisierung des fertigen Ansatzes empfiehlt Melhorn bei größeren Mengen einen elektrischen Mixer. »Wir nutzen einen klassischen Stabmixer. Wichtig ist nur, dass er sich gut reinigen lässt«, berichtete sie. Vorteilhaft sei daher ein vollständig aus Edelstahl gefertigter Messerkopf. Bei kleineren Ansätzen sei dieser Arbeitsschritt nicht immer erforderlich. »Mixen Sie aber auch nicht zu lange, sonst schäumt die Suspension auf«, warnte Melhorn. Bei einem Ansatz von 100 Millilitern seien in der Regel zwei Minuten ausreichend.

Bei der Verwendung einer Rezeptursubstanz kann die Herstellung in der Regel gravimetrisch erfolgen. »Der abgewogene Wirkstoff sollte immer in einer Fantaschale – bevorzugt aus Glas oder Edelstahl – angerieben werden. Mit Becherglas und Glasstab bekommen wir das nicht so gut hin«, erläuterte Melhorn. Anschließend könne direkt auf der Waage mit der Grundlage gravimetrisch aufgefüllt werden.

Anders sieht es aus, wenn eine orale Suspension aus Fertigarzneimitteltabletten hergestellt werden soll. Diese müssen zunächst in einer rauen Reibschale oder in einem Tablettenmörser zerkleinert werden. Ganz wichtig: »Nehmen Sie immer mehr Tabletten, als Sie für den Ansatz brauchen«, betonte die Expertin. Besonders kritisch sei es, nur eine einzelne hoch dosierte Tablette zu verwenden. Denn der Wirkstoffgehalt einzelner Tabletten darf innerhalb definierter Grenzen schwanken. »Erwischen Sie eine solche Ausreißer-Tablette, hat der gesamte Ansatz den falschen Gehalt.« Deshalb empfiehlt Melhorn, grundsätzlich 20 Tabletten beziehungsweise mindestens die kleinste Packungsgröße zu verwenden und aus dem pulverisierten Gemisch anschließend das benötigte Aliquot zu entnehmen. Zudem bleibe stets ein Teil der Masse in den Poren der Reibschale zurück. Ein vollständig verlustfreies Überführen sei deshalb praktisch nicht möglich.

Nachdem die erforderliche Menge Tablettenpulver abgewogen wurde, kann sie in einer Fantaschale angerieben werden. »Da wir hier teilweise sehr voluminöses Tablettenpulver haben, verändert sich die Dichte unserer Suspension«, erklärte Melhorn. Die Dichte der Grundlage entspricht dann nicht mehr der Dichte der fertigen Suspension. Eine gravimetrische Herstellung ist deshalb nicht mehr möglich. Stattdessen muss volumetrisch gearbeitet werden.

»Die Methode im Messzylinder ist nicht ideal. Aber bei unbekannter Dichte müssen Sie so vorgehen.« Das Problem sei, dass bereits im Messzylinder Sedimentation einsetzen könne und Pulverreste zurückblieben. Doch auch hier hat die NRF-Expertin einen Tipp: »Arbeiten Sie nach dem Anreiben bereits möglichst viel Grundlage in der Fantaschale ein und füllen Sie im Messzylinder nur noch bis zum Endvolumen auf.« Das anschließende Umfüllen in die Arzneimittelflasche sollte möglichst zügig erfolgen.

Kommt eine solche Verordnung in der Apotheke häufiger vor, empfiehlt Melhorn, die einzelnen Schritte der volumetrischen Herstellung zusätzlich gravimetrisch zu dokumentieren. »Wenn Sie die Rezeptur einige Male hergestellt und verlässliche Werte gesammelt haben, können Sie künftig gravimetrisch arbeiten, weil Sie wissen, welche Einwaagen erforderlich sind.«

Die fertige Suspension sollte milchig-trüb erscheinen und ein einheitliches Aussehen aufweisen, ohne sichtbar unterschiedliche Partikelgrößen oder Farbunterschiede. Im Workshop ist das allen Teilnehmern gelungen.