Hydrophile Emulsion mit Triamcinolonacetonid

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Coaching für den ZL-Ringversuch

Trotz zahlreicher Fertigarzneimittel ist Triamcinolonacetonid – ein Fluor-halogeniertes Glucocorticoid der Wirkstärkeklasse II – das am häufigsten in der Rezeptur verordnete Externsteroid. »Vermutlich deshalb wird der Wirkstoff erneut verlangt. Denn erst vor zwei Jahren war er Gegenstand eines ZL-Ringversuchs«, sagte Potschadel bei dem virtuellen Vorbereitungsseminar der Landesapothekerkammer Brandenburg auf den Ringversuch.

Aufgrund seiner antiphlogistischen, antiallergischen und juckreizlindernden Wirkung kommt Triamcinolonacetonid »als Kurzzeittherapie quasi bei allen akuten Hautzuständen zum Einsatz«. Triamcinolonacetonid als lipophile Esterverbindung ist kutan zehnmal wirksamer als die hydrophilere Alkoholverbindung Triamcinolon. »Augen auf also bei der Wirkstoffauswahl.« In der Praxis bedeutet das: Wird Triamcinolon in einer dermalen Zubereitung verschrieben, muss die Apotheke zur Klärung Rücksprache mit dem Arzt halten. Bei gleichbleibender Wirkstoffkonzentration ist dann Triamcinolon gegen Triamcinolonacetonid auszutauschen.

Im aktuellen Ringversuch soll Triamcinolonacetonid 0,05 % mit der hydrophilen Basisemulsion DAC (NRF S.25.) verarbeitet werden (NRF 11.90.). Der Arzneistoff ist in Wasser praktisch unlöslich. »Deshalb muss Triamcinolonacetonid in mikronisierter Form suspendiert vorliegen, damit er beim Einarbeiten in die spätere hydrophile Emulsion in der Schwebe gehalten wird. Das ist eine der Herausforderungen dieser Rezeptur: Von Anfang an gilt es, penibel Agglomerate zu vermeiden«, erklärte der Rezeptur-Coach. In wasserhaltigen Zubereitungen liegt Triamcinolonacetonids pH-Optimum bei pH 4 – was sehr gut mit dem Konservierungsmittel der Grundlage passe.

Die hydrophile Basisemulsion ist im NRF monographiert. Für die Teilnahme am Ringversuch könne sie jedoch auch fertig bezogen werden, sofern sie gerade auf dem Markt verfügbar ist. Sie müsse dann allerdings der geforderten Stammzubereitung S.25. entsprechen, erinnerte Potschadel.

Für die Selbstherstellung gab Potschadel den Tipp, direkt in einer Gewindeflasche zu arbeiten und zunächst nur die beiden Emulgatoren Sorbitanmonostearat und Macrogol-8 Stearat sowie Glycerol und die mittelkettigen Trigylceride auf über 60 °C zu erwärmen. »Am besten deckt man den Ansatz ab, damit kein Wasserdampf hinzukommt.« Wichtig sei es, alles komplett zur Schmelze zu bringen, bevor die abgewogenen Substanzen Citronensäure und Kaliumsorbat zur Konservierung und pH-Werteinstellung auf 4–4,5 hinzugegeben werden. In Abhängigkeit von der geplanten Ansatzmenge sei zu überlegen, mit einer Citronensäurelösung zu arbeiten, meinte Potschadel. »Für einen 50-Gramm-Ansatz handelt es sich um sehr geringe Einwaagen und Wasser wird ohnehin noch zugegeben.«

Anschließend wird das noch erforderliche Wasser separat erwärmt und schrittweise zugewogen. Per Infrarot-Thermometer kann die Temperatur kontrolliert werden, ohne in die Schmelze zu gehen. Während des Erkaltens ist kräftig zu schütteln (Handschuhe nicht vergessen!). Die Luftblasen müssen sich beim Erkalten wieder auflösen. Potschadel empfahl, bei den einzelnen Herstellungsschritten sehr penibel zu arbeiten, um am Ende eine stabile, homogene weißlich-dickflüssige und nahezu geruchlose Emulsion zu erhalten.

Nach dem Erkalten wird der Wirkstoff eingearbeitet. Triamcinolonacetonid direkt in den Ansatz einzugeben sei dagegen keine gute Idee. »Das wird nicht klappen; als nicht hydrophiler Arzneistoff verteilt es sich nicht freiwillig in der Emulsion. Vielmehr müssen wir es dazu zwingen, und zwar durch Anreiben des Wirkstoffs in der Edelstahlschale mit einem Teil des Glycerols. Erst dann wird es in die Emulsion mitaufgenommen.«

Das weitere Herstellungsverfahren ist davon abhängig, ob Triamcinolonacetonid als mikronisierte Reinsubstanz oder als Rezepturkonzentrat (in diesem Fall 10-%-Verreibung mit Reisstärke) verwendet wird. Generell sei es bei der Rezepturherstellung laut Potschadel sinnvoll, »erst zu planen, dann herzustellen« und sich bestimmte Fragen im Vorfeld zu stellen. Wie sieht es mit der Einwaagekorrektur für Triamcinolonacetonid oder das Rezepturkonzentrat aus? Was wird auf der Analysenwaage mit Rückwägung gewogen? Welche Zusätze sind erforderlich? Welche Herstellung eignet sich?

»Die Entscheidung, ob man direkt aus der Substanz oder mit der Pulververreibung weiterarbeitet, ist vor allem von der Leistungsfähigkeit Ihrer Waage und von Ihren Verreibungskünsten abhängig. Bei dem kleinen Ansatz von 50 Gramm fällt für Triamcinolonacetonid die extrem kleine Einwaage von 25 mg, also 0,025 Gramm, an. Zusammen mit dem Einwaagekorrekturfaktor kommt man hier schnell in einen Ungenauigkeits- und damit Schätzbereich. Wer sichergehen will, arbeitet mit dem Konzentrat.« Orientierungshilfe: Laut dem NRF ist bei Einwaagen kleiner 10 mg das Rezepturkonzentrat zu verwenden.

Allerdings bietet die Teilnahme an einem Ringversuch die Möglichkeit der externen Validierung und damit zu überprüfen, wie gut die eigene Herstellungstechnik funktioniert. Tipp der Expertin: »Nutzen Sie die Chance, um zu überprüfen, wie exakt Sie bei solchen Grenzkandidaten arbeiten, indem Sie die gefragte Rezeptur aus der Reinsubstanz herstellen. Im schlimmsten Fall kostet Sie das die Teilnahmegebühr und sie müssen die Rezeptur nochmal machen. Aber Sie sind hinterher schlauer.«

Sowohl beim Arbeiten aus der Reinsubstanz als auch aus der Pulververreibung dient wasserfreies Glycerol als hydrophiles Anreibemittel. Von Glycerol 85 % riet Potschadel ab, da es zur Bläschenbildung neigt. »Dann können Sie sowohl bei der Inprozess- als auch bei der Endkontrolle nicht mehr unterscheiden, ob der Ansatz Agglomerate oder Luftblasen enthält.«

Bei Wirkstoffmengen unter 100 mg empfiehlt das NRF ein einschrittiges Anreiben mit der zehnfachen Menge an Glycerol, die per Pipette zugegeben wird. Anschließend wird zu einer glatten, dickflüssigen weißen Suspension verrieben. Um mögliche Pulveragglomerate gut zu erkennen, ist zur Herstellung eine Fantaschale aus Edelstahl zu verwenden. Am dunklen Schalenrand sind Klümpchen gut zu erkennen.

Bei Wirkstoffmengen über 100 mg – was bei Verwendung der Reisstärke-Verreibung der Fall ist – empfiehlt das NRF ein zweischrittiges Anreiben, indem in zwei Anteilen mit dem insgesamt Vierfachen an Glycerol gemischt wird. Zunächst gibt man also die doppelte Menge an Glycerol zu und verarbeitet die Substanzen unter ständigem Abschaben zu einer gleichmäßigen durchscheinenden bis milchigen Suspension. An der Schalenwand dürfen keine Agglomerate mehr sichtbar sein. Erst dann werden zwei weitere Teile Glycerol (bezogen auf die Wirkstoffmenge) hinzugegeben und eingearbeitet.

»In jedem Fall muss die Anreibung perfekt sein, damit eine homogene Wirkstoffverteilung in der späteren Endemulsion gegeben ist. Es dürfen keine Partikel mehr sichtbar sein.« Insofern ließe sich die Reisstärke der Verreibung gut verarbeiten. »Sie quillt gut auf, ohne zu verklumpen. Beim Anreiben mit Glycerol liegt sie dann ebenfalls suspendiert vor, denn Stärke löst sich nicht«, weiß Potschadel.

Nach dem Anreibeprozess erfolgt das schrittweise Einarbeiten in die Grundlage. Die Basisemulsion wird portionsweise zugegeben, ständig am Schalenrand abgeschabt und weiterverrieben – so entsteht eine gleichmäßige, weiße Emulsion. Beim Stehenlassen wird das System etwas fester, so werden die Reisstärke und der Wirkstoff in der Schwebe gehalten. Der pH-Wert von 4 bis 4,5 – den es zu überprüfen gilt – sorgt für Stabilität. Die Fachapothekerin für klinische Pharmazie warb für regelmäßige Inprozess- und Endkontrollen, etwa das Ausstreichen auf eine Zebraplatte, um Agglomerate ausfindig machen zu können.

Potschadel empfahl, die Rezeptur in eine Flasche mit Klappscharnierverschluss abzufüllen gleich einer Duschgel-Flasche. Für eine Spenderdose oder gar eine Tube sei der Ansatz zu flüssig. Wenn der Verschluss eingerastet ist, gilt es, noch einmal kräftig zum Endhomogenisieren zu schütteln.