Checkpoint-Inhibitoren |
 |  | Ulrike Viegener |
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26.07.2019 17:00 Uhr |
James Allison entdeckte Anfang der 90-er Jahre, dass zytotoxische T-Zellen über den CTLA-4-Rezeptor reguliert werden können. / Foto: Nobel Media AB 2018/Niklas Elmehed
Allison entwickelt einen Antikörper, der den CTLA-4-Rezeptor blockiert und konnte tatsächlich im Tierexperiment dessen Anti-Krebs-Wirksamkeit dokumentieren: Bei Mäusen, denen maligne Tumore implantiert wurden, führte der CTLA-4-Antikörper zur erfolgreichen Tumorabwehr. Zunächst stießen Allisons Forschungsergebnisse auf wenig Interesse. Rund zehn Jahre nach Entdeckung der T-Zellbremse CTLA-4 war es dann aber soweit: Der Antikörper MDX-CTLA-4 wurde am Menschen getestet. Bei drei von sieben Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verkleinerte sich einige Wochen nach der Infusion deutlich die Tumormasse, in einem Fall schrumpfte der Tumor sogar um 90 Prozent. Wie die histologische Untersuchung zeigte, hatte bei den Respondern ein Angriff von T-Zellen auf den Tumor stattgefunden.
Mit Ipilimumab (Yervoy®), einem von Bristol-Myers Squibb entwickelten humanisierten monoklonalen Antikörper, hat das Wirkprinzip der CTLA-4-Blockade dann schließlich Marktreife erlangt. Ipilimumab war der erste Checkpoint-Inhibitor, der für die Krebstherapie zugelassen wurde. 2011 wurde der IgG1-Antikörper in Deutschland zur Behandlung des fortgeschrittenen, nicht-operablen beziehungsweise metastasierten Melanoms eingeführt.
CTLA-4 ist aber nicht die einzige T-Zellbremse. Ein weiteres Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von T-Zellen sitzt und deren Aktivität reguliert, ist das PD-1-Protein (Programmed Cell Death 1), das von Tasuku Honjo – dem zweiten Nobelpreisträger – entdeckt wurde. In der Fachsprache wurden solche Rezeptorproteine fortan Immun-Checkpoints (Kontrollpunkte) genannt. Bei vielen Tumorerkrankungen ist die Oberfläche der T-Zellen mit Checkpoint-Molekülen übersät. Diese Hochregulation der Rezeptorendichte ist das Werk der Krebszellen. Sie hat zur Folge, dass die T-Zellen komplett ausgebremst werden und die Krebszellen in Ruhe lassen. Checkpoint-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, die an die Rezeptoren andocken und sie blockieren. Jetzt können die Bremssignale nicht mehr wirksam werden.
