Wie ASS die Metastasierung behindert

Metastasen entstehen, wenn einzelne Krebszellen oder Krebszellgruppen sich aus dem Primärtumor lösen und über Blut- oder Lymphbahnen in andere Organe und Gewebe gelangen – und sich schließlich dort festsetzen. Während Tumorzellen in einem Gewebeverband – wie dem des Primärtumors – meist so getarnt sind, dass das Immunsystem sie nicht erkennt, sind einzelne Zellen in Blut- und Lymphgefäßen anfälliger für die Körperpolizei. Doch auch hier finden Krebszellen Wege am Immunsystem vorbei. Einen davon klärte das Team um Dr. Jie Yang von der University of Cambridge in Großbritannien näher auf und fand dabei zusätzlich heraus, wie ASS vor Metastasen schützen könnte.

Das Team erforschte an Mäusen, wie das von Blutplättchen (Thrombozyten) gebildete Prostanoid Thromboxan A2 (TXA2) metastasierenden Krebszellen als Schutz dient. Denn TXA2 induziert in T-Zellen offenbar einen immunsuppressiven Signalweg, der von dem Protein »Rho guanine nucleotide exchange factor 1« (RhoGEF1) abhängig ist. Dadurch werden bestimmte Funktionen der Abwehrzellen unterdrückt – die T-Zellen werden »müde« und greifen die Krebszellen nicht an. Transgene Mäuse, die RhoGEF1 nicht bilden konnten, zeigten dementsprechend eine verstärkte Immunreaktion an metastatischen Herden, was zu einer Reduktion von Lungen- und Lebermetastasen führte.

ASS hemmt bekanntlich das Enzym Cyclooxygenase-1 (COX1) und damit unter anderem die Bildung von Thromboxan A2 – die daraus folgende Thrombozytenaggregationshemmung macht man sich bereits therapeutisch zunutze. Die Forschenden schlossen nun, dass dieser Mechanismus auch eine entscheidende Rolle für die antimetastatische Wirkung von ASS spielen könnte.

Dies bestätigte sich bei Mäusen, die zwar RhoGEF1 bilden konnten, aber bei denen die TXA2-Synthese durch ASS oder andere COX-1-Inhibitoren unterdrückt worden war. Sie entwickelten weniger Metastasen als die Mäuse der Vergleichsgruppe.

»Der hier dargestellte Wirkmechanismus, wie Aspirin die weitere Ausbreitung von nicht-metastasierten Tumoren verhindern kann, erscheint sehr plausibel«, so die Einschätzung von Professor Dr. Edgar Dahl, Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Onkologie sowie der Molekularpathologischen Diagnostik am Institut für Pathologie der Uniklinik RWTH Aachen. »Allerdings wurden zuvor auch bereits verschiedene Wirkmechanismen von Aspirin bei verschiedenen Tumorentitäten beschrieben, es gibt vermutlich kein einheitliches molekulares Prinzip. Auch scheint die Wirksamkeit von weiteren Faktoren, wie im Tumor vorhandenen Treibermutationen, abhängig zu sein.« Er regt an, nach selektiveren und gegebenenfalls auch effektiveren Hemmern des TXA2-ARHGEF1-Signalwegs zu forschen. Auch wären ihm zufolge Biomarker hilfreich, mithilfe derer der Erfolg einer ASS-Gabe bei bestimmten Krebserkrankungen geprüft werden könnte. Auch das Risiko einer langfristigen ASS-Einnahme wie etwa Magen-Darm-Blutungen müsse sicher abgeschätzt werden können.

Dass für die Übertragbarkeit auf den Menschen noch weitere Forschung – zum einen zu einer selektiveren, nebenwirkungsärmeren Therapieoption und zum anderen zu Biomarkern – notwendig ist, sagt auch Cornelia Ulrich, wissenschaftliche Leiterin und geschäftsführende Direktorin des Comprehensive Cancer Center am Huntsman Cancer Institute der University of Utah, Vereinigte Staaten. Die Erkenntnisse eröffneten aber grundsätzlich die Möglichkeit, ASS in Kombination mit anderen adjuvanten Immuntherapien einzusetzen. »Angesichts der unterschiedlichen Beweise zur Wirksamkeit von Aspirin in verschiedenen Patientengruppen betonen diese Ergebnisse die Notwendigkeit detaillierter Biomarker-Studien im Rahmen prospektiver randomisierter kontrollierter Studien. Ziel sollte es dabei sein, die Krebstypen und Patientengruppen zu identifizieren, bei denen Aspirin am wirksamsten ist.«