 |  | Elke Wolf |
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14.09.2026 16:00 Uhr |
Die galenische Herausforderung dieses Ringversuchs liegt darin, den Wirkstoff ohne relevante Verdunstungsverluste in Lösung zu bringen. / © Getty Images/Megaflopp
Für den dritten Ringversuch des Jahres, der seit Anfang August läuft, hat das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker eine Prüfrezeptur ins Rennen geschickt, für die es keine direkte NRF-Monographie gibt. »Aber der Rezepturenfinder des DAC/NRF hilft weiter. Bei der Suche nach Informationen dürfte auch der Tipp weiterhelfen, dass Estradiolbenzoat bereits schon mal 2019 im Ringversuch verarbeitet werden musste«, sagte Potschadel bei einem virtuellen Vorbereitungsseminar der Landesapothekerkammer Brandenburg zum Ringversuch.
Die herzustellende alkoholische Lösung mit Estradiolbenzoat 0,015 Prozent ist zum Auftragen auf die Kopfhaut bei androgenetisch bedingtem Haarausfall indiziert. Das Estrogenderivat reduziert die Telogen-, also die Ruhephase der Haare, was in der Konsequenz die Haardichte erhöht. Dazu wird die hormonhaltige Lösung einmal täglich per Pipette auf die Kopfhaut aufgetragen und einmassiert.
Der Rezepturenfinder schlägt folgenden Ansatz vor:
»Alkoholische Estrogen-Zubereitungen führen häufig zu Reizerscheinungen auf der Kopfhaut und wirken austrocknend. In der Praxis wird deshalb versucht, den Alkoholgehalt möglichst gering zu halten und durch Zugabe von Propylenglykol als Feuchthaltemittel die Verträglichkeit zu verbessern. Gleichzeitig kann Propylenglykol als Penetrationsbeschleuniger dienen«, erklärte die Rezeptur-Expertin die Inhaltsstoffe der Komposition.
Potschadel empfahl, zwingend darauf zu achten, ob die Rezepturangaben in der Originalverordnung in Volumen oder Gewicht angegeben sind. »Schließlich können Flüssigkeiten durchaus auch in Milliliter rezeptiert werden.« Sie bezeichnete diesen Punkt als eine der großen Stolperfallen des Ringversuchs, »denn Alkohol als Inhaltsstoff bedeutet immer auch Volumenkontraktion, und das ist relevant für die Wirkstoffkonzentration«.
Die Größe des vorgeschlagenen Musteransatzes von 100 g könnte sich bei der Herstellung der Prüfrezeptur als vorteilhaft erweisen. »Wenn statt 100 g im Ringversuch 50 g verlangt werden, wären die Einwaagen für den Wirkstoff extrem gering. Da kommen wir sowohl für die Mindestlast als auch für die Mindesteinwaage waagentechnisch an die Grenze. Zudem können wir für eine alkoholische Lösung nicht mit einem Rezepturkonzentrat arbeiten, deshalb sollten wir über eine Ansatzgrößenanpassung, sprich zu 100 g, nachdenken.« Der Tipp der Apothekerin: »Für genaues Wiegen sollte man für diesen Ringversuch etwas Zeit investieren. Handhabungsfehler verschlechtern ohnehin die theoretische Genauigkeit der Einwaage.«
Bei der Einwaage des Wirkstoffs auf der Analysenwaage kann dabei je nach Zertifikat eine Einwaagekorrektur erforderlich sein. In diesem Zusammenhang machte Potschadel darauf aufmerksam, dass es bezüglich der Bestimmung des Einwaagekorrekturfaktors fE mithilfe des NRF-Rechenprogramms eine anwenderfreundliche Neuerung gibt. »Seit April wird der empfohlene Korrekturfaktor nun in Schwarz gedruckt angegeben. Der zweite Wert wird ausgegraut. Das gibt mehr Sicherheit für die Herstellung.«
Die zweite Schwierigkeit der Ringversuchsrezeptur liegt laut der Expertin darin, den Wirkstoff komplett in Lösung zu bringen – was auch daran liegt, dass Estradiolbenzoat mit 0,015 Prozent an der oberen therapeutisch genutzten Grenzkonzentration liegt. Zudem ist der Wirkstoff in Wasser praktisch unlöslich, in Alkohol-Wasser-Gemischen auch nur begrenzt löslich. Teilweise wird daher in entsprechenden Zubereitungen nach Rücksprache mit dem Arzt das besser lösliche Estradiol-Hemihydrat eingesetzt. Weil dies für einen Ringversuch nicht möglich ist, muss das vorgegebene Estradiolbenzoat fachgerecht aufgelöst werden.
»Ich kann nur dazu raten, eine vollständige Lösung zu provozieren. Ansonsten entstehen impfstoffartige Kristalle im Ansatz. Die Partikel, die nicht in Lösung gehen, bewirken, dass Teile der bereits gelösten Substanz wieder auskristallisieren und zwar als größere Kristalle ausfallen. Dann ist der Wirkstoff auf keinen Fall mehr homogen verteilt«, schilderte sie das Problem. Das bedeute für die Inprozesskontrolle, stets auf eine klare Lösung zu achten. Es darf keine Trübung sichtbar sein, um Kristallwachstum (etwa auch später bei der Lagerung) zu vermeiden.
In jedem Fall empfehle es sich, im Vorfeld den 70-prozentigen Isopropylalkohol in einem separaten Becherglas herzustellen. Beim Mischen mit Wasser kommt es dabei bekanntermaßen zu einer Volumenkontraktion. Diese macht es erforderlich, die Mengen der beiden einzuwiegenden Flüssigkeiten über den Gehalt in Massenprozent zu berechnen. Laut DAC werden 63,1 g 2-Propanol mit gereinigtem Wasser auf 100 g verdünnt. Seine Grenzkonzentration wird vom DAC zwischen 68 und 72 Prozent angegeben.
Für das folgende Vorgehen stellte Potschadel zwei Herstellungstechniken vor, die sich in der Reihenfolge des Zugebens der Inhaltsstoffe unterscheiden:
Laut Potschadel präferieren die Rezepturexperten des DAC/NRF eher letzteres Vorgehen. Sie selbst hat dagegen einige Bedenken mit dieser Reihenfolge der Zugabe bei unterschiedlichen Alkoholkonzentrationen. »Denn um Estradiolbenzoat vollständig in Isopropanol 70 Prozent aufzulösen, muss der Ansatz erfahrungsgemäß auf ungefähr 70 °C erwärmt werden. Durch die Erwärmung riskieren wir jedoch Verdunstungsverluste – wobei man nicht weiß, wie viel Alkohol oder Wasser sich verflüchtigt hat. Die Frage ist also: Wie gleichen wir die Verluste wieder aus?«
Der Tipp von der Expertin: Wer bei der Herstellung nach Variante B arbeitet, aber zu viel Wärme aufwenden muss oder der Löseprozess zu lange dauert, solle den Ansatz verwerfen und besser nach der erstgenannten Version arbeiten. Estradiolbenzoat löst sich erfahrungsgemäß in reinem Isopropanol besser; allenfalls eine moderate Wärmezufuhr ist nötig. »Erwärmung ist immer tricky, weil man nicht weiß, was verdunstet. Bei der ersten Herstellungsvariante kann es nur der reine Alkohol sein.« Nach dem Abkühlen werden entsprechende Verdunstungsverluste mit reinem Alkohol ersetzt. Anschließend kann die Lösung mit gereinigtem Wasser auf 70 Prozent verdünnt werden.
»Statt der Wärmezufuhr würde ich bei beiden Herstellungsmethoden besser mit Magnetrührer und Rührfisch arbeiten. Langes und ordentliches Rühren zahlt sich aus, um eine klare Lösung zu bekommen. Allenfalls moderate Wärmezufuhr ist möglich.« Ansonsten sei nach dem Erkalten auch immer wieder darauf zu achten, dass der Ansatz nicht trüb wird und damit Wirkstoff ausfällt.
Der Rezeptur-Coach riet in jedem Fall, als Inprozesskontrolle die Dichte mit einem Pyknometer zu bestimmen, bevor Propylenglykol zugegeben wird. Ein nicht passender Brechungsindex zeigt relevante Verdunstungsverluste an. Zum Schluss wird mit Propylenglykol auf 50 g oder im Falle der Ansatzvergrößerung auf 100 g fertige Lösung aufgefüllt. Laut Potschadel ist es auch möglich, Propylenglykol erst im Abgabegefäß zuzugeben. Wegen seiner hohen Viskosität muss der Ansatz so oder so stark geschüttelt werden.
Als Abgabegefäß empfiehlt sich ein Braunglas mit engem Gewinde. Der Lichtschutz ist aufgrund der Photoinstabilität von Estradiolbenzoat nötig. Das Gefäß muss dicht verschließbar sein, um Verdunstung zu verhindern. »Sonst erhöht sich der Wasseranteil – was wiederum Kristallwachstum provozieren könnte. Das wäre beim Auftragen eher kontraproduktiv.«
Als Applikationshilfe dient eine Pipette mit blauem Aufsatz; dieser ist mit wässrig-alkoholischen Mischungen kompatibel. In Konzentrationen über 15 Prozent (V/V) wirkt 2-Propanol konservierend. Die flüssige Zubereitung gilt daher auch ohne Zusatz eines Konservierungsmittels als mikrobiell stabil und besitzt eine Aufbrauchsfrist von sechs Monaten. Das Arzneimittel ist von Zündquellen fernzuhalten.
