Neueinführungen

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Das Juli-Quartett

Gleich zwei der vier neuen Wirkstoffe sind beim kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) zugelassen. Dieser macht circa 15 bis 20 Prozent aller Lungenkrebsfälle aus. Häufig wird ein SCLC erst im fortgeschrittenen Stadium (extensive stage SCLC, ES-SCLC) diagnostiziert und ist durch ein schnelles Fortschreiten und eine schlechte Prognose gekennzeichnet. Der erste der beiden neuen SCLC-Wirkstoffe ist der bispezifische Antikörper Tarlatamab (Imdylltra® Pulver zur Herstellung eines Konzentrats und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung, Amgen). Tarlatamab bindet zum einen an das Protein Delta-like-Ligand-3 (DLL3), das sich beim SCLC auf der Oberfläche von Tumorzellen befindet. Ferner bindet der Antikörper an das Transmembranprotein CD3 auf T-Zellen. So bringt der Wirkstoff die T-Zelle mit der Tumorzelle zusammen. Die aktivierten T-Zellen kurbeln die Produktion von Zytokinen sowie die Freisetzung zytotoxischer Proteine an, was dann das Absterben der Krebszellen zur Folge hat.

Tarlatamab wird infundiert und soll als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ES-SCLC zum Einsatz kommen, wenn diese nach Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer Erstlinienbehandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie eine systemische Therapie benötigen. Das empfohlene Dosierungsschema besteht aus einer Anfangsdosis von 1 mg an Tag 1, gefolgt von 10 mg an den Tagen 8 und 15 sowie danach alle zwei Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität.

Die Liste möglicher Nebenwirkungen ist leider lang. Sehr häufig ist das Zytokinfreisetzungs-Syndrom (CRS). In der Fachinformation ist beschrieben, welche Begleitmedikation notwendig ist, um das CRS-Risiko zu reduzieren. Zudem gibt es ausführliche Empfehlungen, wie die Patienten bei Verdacht auf ein CRS zu behandeln sind.

Unter den Warnhinweisen in der Fachinformation ist auch das Immuneffektorzellen-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) zu finden. Zudem gibt es Empfehlungen, wie ein ICANS zu managen ist. Ein ICANS kann bis mehrere Wochen nach der Anwendung von Tarlatamab auftreten. Nebenwirkungen, die mit einem ICANS einhergehen können, sind unter anderem Kopfschmerzen, Enzephalopathie, Verwirrtheit, Delirium, Krampfanfall, Ataxie, Neurotoxizität und Tremor. Patienten sind während der Tarlatamab-Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und über einen Zeitraum von zwei Monaten nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Schwangeren wird der neue Antikörper nicht empfohlen. Das Stillen sollen Frauen während der Behandlung mit Tarlatamab und für mindestens zwei Monate nach der letzten Dosis unterbrechen. Imdylltra wird bei 2 bis 8 °C gelagert.

Der zweite Neuling beim SCLC ist Lurbinectedin (Zepzelca® Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Pharma Mar). Der Wirkstoff ist in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen ES-SCLC-Patienten, deren Erkrankung nach einer Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid nicht fortgeschritten ist, zugelassen.

Lurbinectedin bindet an einen Teil der DNA der Krebszellen und blockiert dadurch die Fähigkeit der Zelle, Proteine zu bilden, die sie für das Wachstum und die Vermehrung benötigt. Indem Lurbinectedin diese Mechanismen zur Herstellung dieser Proteine blockiert, senkt es deren Konzentration in den Krebszellen und verlangsamt das Wachstum des Tumors.

Die empfohlene Dosis beträgt 3,2 mg/m2 alle 21 Tage bis zur Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität. Zepzelca wird über einen Zeitraum von einer Stunde als Infusion in eine Vene verabreicht. Der Arzt kann die Behandlung verzögern, wenn die Anzahl von Neutrophilen oder Blutplättchen zu niedrig ist. Die Behandlung kann auch verzögert werden, wenn beim Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten.

Vor der Behandlung mit Zepzelca bekommen die Patienten weitere Arzneimittel (ein Corticosteroid und einen Serotoninantagonisten), um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern. Nach der Behandlung mit Zepzelca erhalten die Patienten eine Primärprophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), um das Risiko einer schweren Neutropenie/febrilen Neutropenie zu reduzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Lurbinectedin mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die Lurbinectedin-Dosis auf 50 Prozent der zugelassenen Dosis reduziert werden. Auch die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden.

Auch im Falle von Lurbinectedin ist die Liste möglicher Nebenwirkungen lang. Die häufigsten sind Übelkeit, Müdigkeit, Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie. Der Einsatz bei schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Lurbinectedin kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest empfohlen. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für sieben Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für vier Monate nach der letzten Dosis ein Kondom verwenden. Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen für denselben Zeitraum eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Lurbinectedin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Lurbinectedin ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. In der Stillzeit ist der Wirkstoff kontraindiziert. Zepzelca ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C zu lagern.

Mit Leniolisib (Joenja® 70 mg Filmtabletten, Pharming Technologies) kam ein Orphan Drug zur Behandlung des aktivierten Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-Syndroms (APDS) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg auf den deutschen Markt.

APDS ist eine seltene primäre Immunschwäche, von der etwa ein bis zwei Menschen pro Million betroffen sind. Bei APDS führen Varianten bestimmter Gene zur Hyperaktivität des sogenannten PI3Kδ-(Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-)Signalwegs. Eine ausgewogene Signalgebung im PI3Kδ-Pfad ist aber für die physiologische Immunfunktion unerlässlich. Wenn dieser Pfad hyperaktiv ist, reifen die Immunzellen nicht richtig aus und funktionieren nicht ordnungsgemäß, was zu Immunschwäche und Dysregulation führt. Menschen mit APDS leiden an schweren, rezidivierenden Infektionen der Atemwege, Bronchiektasen, Lymphoproliferation, Autoimmunität und Enteropathie.

Leniolisib hemmt PI3Kδ selektiv durch Blockierung der aktiven Bindungsstelle von PI3Kδ. Dadurch kommt es schlussendlich zur Normalisierung der Fehlregulation von B- und T-Zellpopulationen.

Die empfohlene Dosis beträgt 70 mg Leniolisib zweimal täglich im Abstand von etwa zwölf Stunden. Die Anwendung von Leniolisib bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion wird nicht empfohlen.

In Sachen Wechselwirkungen gibt es einiges zu beachten: Die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren unumgänglich ist, wird empfohlen, Joenja zwei Tage vor der Gabe des CYP3A4-Inhibitors abzusetzen. Patienten können die Behandlung mit dem neuen Arzneimittel sieben Tage nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors wieder aufnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren kann zu einer verminderten Leniolisib-Exposition und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit starken und mittelstarken CYP3A4-Induktoren zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung mit BCRP-Inhibitoren kann wiederum eine erhöhte Leniolisib-Exposition und damit ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen bedingen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Leniolisib mit starken BCRP-Hemmern auch zu vermeiden. Ebenso soll der neue Wirkstoff nicht mit UGT1A1-Substraten angewendet werden. Auch die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1, OATP1B3 und BCRP sind, gilt es zu vermeiden.

Lokal wirkende Antazida, etwa Antazida auf Magnesium-, Aluminium- und Calciumbasis sowie Natriumbicarbonat, sollten Patienten zwei Stunden vor oder zwei Stunden nach der Gabe von Leniolisib einnehmen. Sehr häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Erbrechen, Haarausfall, Gewichtszunahme und eine verminderte Anzahl von Neutrophilen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Joenja und für eine Woche nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Leniolisib zu Schädigungen des Fötus führen kann. Vor Beginn der Behandlung muss bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Das neue Medikament wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden, nicht empfohlen. Das Stillen sollten Frauen während der Behandlung unterbrechen.

Das neue Orphan Drug Ganaxolon (Ztalmy® 50 mg/ml Suspension zum Einnehmen, Immedica Pharma) ist für die Zusatzbehandlung von epileptischen Anfällen im Zusammenhang mit einer Cyclin-abhängigen Kinase-ähnlichen 5(CDKL5)-Mangelerkrankung (CDD) bei Patienten im Alter von zwei bis 17 Jahren zugelassen. Das Mittel kann bei Patienten ab 18 Jahren weiter angewendet werden. Ein Behandlungsbeginn bei Erwachsenen wird jedoch nicht empfohlen.

Die CDD ist eine schwere, seltene genetische Erkrankung mit schwer zu kontrollierenden Anfällen und einer eingeschränkten neuronalen Entwicklung. Verursacht wird sie durch eine Mutation im CDKL5-Gen. Das kodierte Protein ist wichtig für die Hirnentwicklung und -funktion.

Ganaxolon ist ein neuroaktives Steroid, das Gamma-Aminobuttersäure Typ A (GABAA)-Rezeptoren im ZNS positiv und allosterisch moduliert. Der genaue Mechanismus, durch den der Arzneistoff seine therapeutischen Wirkungen bei der Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit CDD ausübt, ist nicht bekannt; es wird jedoch davon ausgegangen, dass seine antikonvulsiven Wirkungen aus der Modulation der Funktion des GABAA-Rezeptors resultieren, was eine Modulation der GABA-vermittelten hemmenden Neurotransmission bewirkt.

Ztalmy sollte schrittweise titriert werden, um eine individuelle klinische Reaktion und Verträglichkeit zu erreichen. Es wird empfohlen, die Gesamttagesdosis in drei gleichen Dosen über den Tag verteilt einzunehmen. Die empfohlene Tageshöchstdosis bei Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 28 kg beträgt 63 mg/kg/Tag. Bei Patienten mit einem Gewicht > 28 kg liegt die empfohlene Tageshöchstdosis bei 1800 mg pro Tag. Patienten müssen Ganaxolon zu oder kurz nach den Mahlzeiten einnehmen, und sie sollten jede Dosis, wenn möglich, mit einer ähnlichen Art von Nahrung anwenden.

Sehr häufig zeigen sich unter Ganaxolon Somnolenz und Fieber. In der Fachinformation sind eine Reihe von Warnhinweisen zu finden. So wird gewarnt, dass die neue Substanz Missbrauchspotenzial hat und mit suizidalen Gedanken und Verhalten assoziiert sein kann. Andere Warnhinweise erklären, dass Patienten unter Ganaxolon auf Alkohol verzichten sollten und bei schwerer Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung empfohlen wird.

Zudem sollte die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren vermieden werden, da sie die Ganaxolon-Exposition herabsetzen könnte. Last, but not least deuten tierexperimentelle Studien darauf hin, dass ein abruptes Absetzen von Ganaxolon zu Entzugserscheinungen führen kann. Es wird daher empfohlen, den Wirkstoff schrittweise zu verringern, es sei denn, die Symptome erfordern ein sofortiges Absetzen.

Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird Ganaxolon nicht empfohlen. Bei Stillenden ist zu entscheiden, ob auf das Stillen oder auf Ganaxolon verzichtet wird.